专利名称：增强含水抗菌液体清洁制剂的抗菌活性的方法
技术领域：
本发明涉及一种增强个人清洁用抗菌液体制剂的抗菌效力的方法。
背景技术：
某些类型的表面活性剂有抑制某些由苯酚衍生的抗菌剂的抗菌活性的倾向是已知的。苯酚衍生物抗菌剂的实例包括例如三氯生、苯氧乙醇、氯二甲苯酚、邻苯基苯酚和邻苯基苯酚盐等。非离子和阳离子表面活性剂被认为对抗菌活性有特定的负面影响。据述它们的活性是高度依赖于体系的pH。这类表面活性剂甚至可完全消除抗菌活性。
基于此，许多个人用的含水抗菌液体制剂含有其它类的表面活性剂和配合添加剂以尽量降低对苯酚衍生物抗菌剂的抗菌活性的干扰。但是，这些表面活性剂和配合添加剂仍可使某些苯酚衍生物抗菌剂的活性降低。
因此，需要有一种简便、经济的增强含有苯酚衍生物抗菌剂的含水抗菌液体清洁制剂的活性的方法。这种需要可扩大为一种增强含有阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂的含水抗菌液体清洁制剂的活性的方法。这种需要还可扩大到主要含有非离子表面活性剂和两性表面活性剂和/或表面活性剂体系的制剂。
发明概述上述问题通过本发明提供的一种增强含有苯酚衍生物抗菌剂和表面活性剂或表面活性剂体系的含水抗菌液体清洁制剂的抗菌活性的方法得到了解决。该方法包括混合由液态的、羟基为端基的尿烷聚合物在聚乙二醇中的混合物组成的聚合物沉积助剂与苯酚衍生物抗菌剂和表面活性剂或表面活性剂体系的步骤，如此得到的液体清洁制剂的抗菌活性要比不含聚合物沉积助剂的相同制剂高至少10％。例如，本发明的方法可使含水抗菌液体清洁制剂的抗菌活性比不含聚合物沉积助剂的相同制剂增高至少20％。制剂还可包括一种或多种常规配制成分，包括，但不限于载体、防腐剂、保湿剂、润肤剂和它们的混合物等。一般说来，较强的抗菌活性表现为采用例如R.O.D.A.C.(平行微生物测定和计数(Replicate Organism Detection AndCounting))平皿试验技术测定的微生物菌落数减少的百分比。
依据本发明，聚合物沉积助剂是下式的以羟基为端基的尿烷化合物结构式
其中R选自包含1-约20个碳原子的亚烷基或亚链烯基，含约5-约10个碳原子的亚环烷基或亚环烯基，含约6-约10个碳原子的、未取代或被一个或多个低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基或卤原子取代的单核或稠合环的亚芳基；R’是相同的或不同的亚烷基或亚链烯基；其中m是选自使(O-R’)部分的分子量为约40-约6000的整数；并且其中n和n’是从0-约30(包括30)的相同或不同的整数，它们与m相关，以使羟基为端基的尿烷化合物的分子量至多为约200,000。
理想的是，m是8并且n和n’的值主要为1-4。m、n和n’值相关以使羟基为端基的尿烷的分子量为约1800也是理想的。
在本发明的实施方案中，聚合物沉积助剂可以是聚(氧-1,2-乙烷二基)，α-氢-ω-羟基-，与1,1’-亚甲基-二-(4，异氰酸根合环己烷)的聚合物(poly(oxy-1,2-ethanediyl)α-hydro-ω-hydroxy-,polymer with 1,1’-methylene-bis-(4,isocyanatocyclohexane))。
苯酚衍生物抗菌剂可选自2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚(也称为三氯生)、苯氧乙醇、氯二甲苯酚、邻苯基苯酚和邻苯基苯酚盐。理想的是，苯酚衍生物抗菌剂是2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚。
依据本发明，将至少一种表面活性剂或表面活性剂体系与其它的成分混合。表面活性剂或表面活性剂可由一种或多种阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和/或两性表面活性剂组成。可将至少一种常规的配制成分与聚合物沉积助剂、苯酚衍生物抗菌剂和表面活性剂混合。一种或多种常规的配制成分可选自载体、防腐剂、保湿剂、润肤剂和它们的混合物。
发明详述本发明提供一种增强含有苯酚衍生物抗菌剂和表面活性剂或表面活性剂体系的含水抗菌液体清洁制剂的抗菌活性的方法。
本发明的方法包括混合由液态的、以羟基为端基的尿烷聚合物在聚乙二醇中的混合物组成的聚合物沉积助剂与苯酚衍生物抗菌剂、表面活性剂或表面活性剂体系以及至少一种其它的配制成分混合的步骤，如此获得的液体清洁制剂的抗菌活性比不含聚合物沉积助剂的相同制剂至少高10％。
聚合物沉积助剂是下式的以羟基为端基的尿烷化合物
其中R选自包含1-约20个碳原子的亚烷基或亚链烯基，含约5-约10个碳原子的亚环烷基或亚环烯基，含约6-约10个碳原子的、未取代或被一个或多个低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基或卤原子取代的单核或稠合环的亚芳基；R’是相同的或不同的亚烷基或亚链烯基；其中m是选自使(O-R’)部分的分子量为约40-约6000的整数；并且其中n和n’是0-约30(包括30)的相同或不同的整数，它们与m相关，以使羟基为端基的尿烷化合物的分子量至多为约200,000。这类聚合物沉积助剂的实例概括地记载于1991年9月24日授权的Chess等的美国专利5051260；1991年9月3日授权的Chess等的美国专利5045317和1990年11月20日授权的Chess等的美国专利497080；这些文献均被结合到本文中以供参考。
理想的是，m是8并且n和n’的值主要为1-4。m、n和n’值相关以使羟基为端基的尿烷化合物的分子量为约1800也是理想的。
一种聚合物沉积助剂的实例是加利福尼亚州Foster City的Penederm,Inc.制造的Topicare转移化合物PP-15(Polyolprepolymer-15)。Polyolprepolymer-15是一种液态的以羟基为端基的聚合物在聚乙二醇中的混合物。其CAS名称为聚(氧-1,2-乙烷二基)，α-氢-ω-羟基-，与1,1’-亚甲基-二-(4，异氰酸根合环己烷)的聚合物。CTFA名称为PEG-8/SMDI Copolymer。
聚合物沉积助剂应是水可混溶的或溶于水的。尽管本发明者不应限于特定的操作理论，但聚合物沉积助剂的水混溶性对于本发明的含水抗菌液体清洁制剂的功能性仍是重要的。
表1中列出了Penederm Inc.提供的polyolpreploymer-15(PP-15)的溶解度信息。
表1溶剂 百分溶解度(％w/w)<
1-PP-15在温度降低时显示出水溶性增加。
2-当将1.0％或更少的PP-15加到甘油中时，在显微镜下观察到细小的滴状物。
苯酚衍生物抗菌剂可选自2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚(也称为三氯生)、3,4,4’-三氯对称二苯脲(也称为三氯卡班)、苯氧乙醇、氯二甲苯酚、邻苯基苯酚和邻苯基苯酚盐。当苯酚衍生物抗菌剂是2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚时，本发明的方法具有很好的效果。苯酚衍生物抗菌剂的含量通常为约0.1％-约10％(重量)。理想的是，苯酚衍生物抗菌剂的含量为约0.1％-约3％(重量)。更理想的是，苯酚衍生物抗菌剂的含量为约0.1％-约1％(重量)。
依据本发明，将至少一种表面活性剂或表面活性剂体系与其它成分混合。该表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和/或两性表面活性剂。
阴离子表面活性剂的实例包括，但不限于乙氧基化的烷基硫酸盐、烷基甘油醚磺酸盐、甲基酰基牛磺酸盐、脂肪酰基甘氨酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、α-磺酸化的脂肪酸，它们的盐和/或酯，烷基乙氧基羧酸盐以及它们的混合物。
两性表面活性剂的实例包括，但不限于两性椰子羧基丙酸盐、两性椰子羧基丙酸、两性椰子乙酸盐和两性椰子二乙酸盐。一般说来，市售的这类两性表面活性剂是以与例如，氢氧化物抗衡离子、阴离子硫酸根或者磺酸酯或盐的电中性复合物形式生产和出售的。适宜的市售产品包括，但不限于以下列商品名出售的产品Empigen(Albright& Wilson)；Miranol (Rhone-Poulenc)；Alkateric (AlkarilChemicals)；Amphoterge (lonza,Inc.)；Monateric(monaIndustries)；Rewoteric (Rewo Chemical Group)和Schercotic(Scher Chemicals)。
表面活性剂体系可由表面活性剂的混合物组成。例如表面活性剂体系可由一种或多种阴离子表面活性剂与非离子表面活性剂和/或甜菜碱表面活性剂组成。各种常用的表面活性剂体系有市售并且为本领域专业人员所公知。
例如，在本发明的实施方案中，可将至少一种非离子表面活性剂和/或两性表面活性剂与其它成分混合。当然，也可使用非离子表面活性剂和/或两性表面活性剂体系。表面活性剂/表面活性剂体系理想地为非离子表面活性剂和/或两性表面活性剂，这种体系对于皮肤是温和的并使皮肤基本不发红和也不发干，对角质层的破坏性较小。当然，阴离子和/或阳离子表面活性剂可与非离子表面活性剂和/或两性表面活性剂混合。
适宜的表面活性剂体系包括Miracare MS-1(从Rhone-Poulenc购得)和Standamox CAW(从Henkel Corp.购得)。Mircacare MS-1包括PEG80脱水山梨醇月桂酸酯、十三烷基乙氧基醚硫酸钠、PEG150二硬脂酸酯和两性月桂酰基二乙酸盐在水中的混合物。StandamoxCAW包括椰油酰胺丙胺氧化物在水中的混合物。也可考虑使用其它各种温和的表面活性剂和/或表面活性剂体系。
其它适宜的表面活性剂体系可包括的成分是例如椰油基羟基乙磺酸钠、月桂基硫酸钠、硫酸铵、椰油酰胺基丙基甜菜碱、月桂基硫酸铵、PEG 80脱水山梨醇月桂酸酯和/或十三烷基乙氧基醚硫酸钠。
可将一种或多种其它的常规配制成分与聚合物沉积助剂、苯酚衍生物抗菌剂和表面活性剂或表面活性剂体系混合。例如，可将载体、防腐剂、保湿剂、溶剂等与常规配制成分混合。
一般来说，用于本发明制剂的载体是水。载体包括粘度调节剂、增稠剂、着色剂、芳香剂和/或缓冲剂和/或pH控制剂。例如载体添加剂的实例是Ucare JR40，它使皮肤具有使用后的光滑感。
可使用的保湿剂包括，例如甘油。加入保湿剂可使皮肤上的制剂保持水分，从而防止红斑。可使用的防腐剂和防腐增强剂包括，例如DMDM乙内酰脲和EDTA四钠。
对于本发明的方法而言，清楚用于洗涤的含水抗菌液体清洁制剂与用于清洗、治疗或调节皮肤的乳液组合物之间的区另是重要的。
一般说来，含水抗菌液体清洁制剂是指用于清洗皮肤(如洗手、沐浴或淋浴等)的含清洁剂的抗菌“液体皂”。该类制剂一般与水一起或单独地用于皮肤，使其产生泡沫，然后用水漂洗。这类含清洁剂的液体皂包括Lever2000抗菌液体皂(Lever Brothers)和Dial抗菌液体皂(Dial Corportion)。通常，重复使用这些抗菌液体清洁制剂容易引发红斑和皮肤刺激。
相反，乳液组合物也常用于清洁、治疗和/或调节皮肤。这类乳液组合物是水包油乳液，用于将乳液油相中的某些成分沉积皮肤上。这些水包油乳液常为乳液或洗液等形式。通常认为这类水包油乳液不易引发红斑和皮肤刺激，在某些情况下，它们实际上也用于治疗皮肤刺激。
用于实践本发明方法的制剂实例可以源于水相、表面活性剂相、防腐剂相和活性成分相，将它们用常规的搅拌技术混合在一起形成含水抗菌液体清洁制剂。
水相可包括无菌的去离子水，也可包括添加剂，如Ucare JR400。
表面活性剂相含一种或多种非离子或两性表面活性剂或表面活性剂体系。据认为，表面活性剂相可包含少量阳离子或阴离子表面活性剂。表面活性剂相还可包含聚合物沉积助剂。理想地是，表面活性剂相可包含表面活性剂体系，如Miracare MS-1和Standamox CAW等。
防腐剂相可包含甘油和防腐剂以及防腐增强剂，如DMDM乙内酰脲和EDTA四钠等。
活性相包含苯酚衍生物抗菌剂，还可包含附加的非离子表面活性剂和芳香剂。理想地是，活性相包含三氯生作为抗菌剂。非离子表面活性剂可以是多乙氧基醚40、NF(可从ICI Specialty Chemicals,Wilmington Delaware购得商品名为Tween40的产品)。一种芳香剂的实例是Elias香料#16783，可购自Elias Fragrance Company。
通常，将水相加热到约65℃，将表面活性剂相与水相搅拌混合。然后，将防腐剂相在搅拌下加到混合物中，最后加入活性相。一般用柠檬酸将pH调节到6.5-7并将混合物充分搅拌。表2中给出了本发明实施方案的制剂实例。
表2制剂实例
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依据本发明，这些含水抗菌液体清洁制剂的抗菌活性要比不含聚合物沉积助剂的系统制剂高至少10％(如20％或更高)。
实施例制剂下列实施例描述了含水抗菌液体清洁制剂。一般说来，成分采用化学名称、CFTA名称或在某些情况下用商品名确定。采用常规混合和/皂制造技术将成分混合。实施例1-5各成分的具体含量如表3所示。
表3百分组成
<p>一般用常规技术将成分混合。在室温将聚合物Ucare JR 400加到去离子水中制备水相。一般说来，应有足够的时间使聚合物UcareJR 400分散(如约10分钟)。然后将水相加热到65℃。
在三个独立的容器中分别预先混合制备表面活性剂相、防腐剂相和活性相。通过混合Miracare MS-1、Standamox CAW和TopicarePP-15制备表面活性剂相。此时，可将其它任选的成分，如Amercil 357加到表面活性剂相中。这样，表面活性剂相含有聚合物转移助剂和表面活性剂。
通过将甘油、DMDM乙内酰脲和DETA四钠混合制备防腐剂相。
通过将三氯生与吐温40和香料混合制备活性相。
待水相达到65℃后，在缓慢搅拌下将表面活性剂相加到水相中。
使合并的水相和表面活性剂相的温度保持在50℃，同时在搅拌下加入防腐剂相。
接下来，使合并的水相、表面活性剂相和防腐剂相的温度保持在40℃，同时在搅拌下加入活性相。
检测混合物的pH，加入少量5％柠檬酸将pH调至6.5-7。将该混合物高速搅拌过夜，在此期间内温度冷却到室温。
抗菌活性测定含水抗菌清洁助剂的抗菌活性。将它们的抗菌作用与对照制剂以及含和不含抗菌成分的常规液体皂进行比较。
用R.O.D.A.C.(平行微生物测定和计数)平皿测定抗菌活性。这些平皿是特别为培养基凸起的表面设计的65×15mm的碟。为使可能会干扰培养皿中的微生物生长的手上残留的化学物质失活，将卵磷脂和吐温80加到培养基中。
三种培养基是Trypticase Soy Agar(TSA),MacConkeyAgar(MAC)和Sabouraud Dextrose Agar(SDA)。每种培养基均含有0.7g/L卵磷脂和5.0g/L多乙氧基醚80。
用TSA培养基培养拇指上可能存在的革兰氏阳性菌。用MAC培养基培养中指上可能存在的革兰氏阴性菌。用SDA培养基培养手掌上可能存在的酵母菌和霉菌。
方法是1)使靶区与特定的R.O.D.A.C.培养基接触以得到最初的微生物计数；2)把手湿润并清洗1分钟，之后用纸巾擦干；和3)使靶区与特定的R.O.D.A.C.培养基接触以得到清洗后的微生物计数。通过用第1步的计数减去第3步特定的计数并除以第1步的计数计算微生物减少的百分比。对数个试验者重复进行该过程，计算平均值。
将实施例1和实施例3的液体清洁制剂与下述市售的液体皂一起进行试验Dial抗菌皂、Lever 2000、Operating Room Scrub、含1.25％对-氯代间二甲苯酚(PCMX)的Sanifresh Soap。还对三种非抗菌皂进行了试验，它们是Softsoap、Sanifresh Premium和Eurobath。表4报告了结果。
表4
用上述的R.O.D.A.C(平行微生物测定和计数)平皿试验(采用同样的数据报告方法)研究将聚合物转移助剂加到常规的液体抗菌皂制剂中的效果。用Dial液体抗菌皂作为对照。测试的制剂是含3％(重量)Topicare转移化合物PP-15的Dial液体抗菌皂。表5报告了结果。
表5
用上述的R.O.D.A.C(平行微生物测定和计数)平皿试验(采用同样的数据报告方法)研究将聚合物转移助剂加到包含有可降低抗菌活性的温和表面活性剂的含水抗菌液体清洁制剂中的效果。用实施例1的制剂作为对照。测试的制剂是含1.0％(重量)Topicare转移化合物PP-15的实施例3制剂。表6报告了结果。表6中报告的微生物菌落数减少百分数按照以上描述进行计算，所不同的是将阴性数值定为零进行平均。相对于微生物生长而不是减少的效果不良的制剂而言，其菌落减少的百分比较高。以此方式计算的平均值是与效果良好的产品的保守比较(即，微生物生长有较大程度的降低)。
表6
用R.O.D.A.C(平行微生物测定和计数)平皿试验比较市售的Lever2000液体抗菌皂与实施例3的制剂的抗菌作用。表7报告了该结果。表7中报告的微生物菌落减少百分数按照以上描述计算，计算平均值时包括了阴性数。
表7
从表5和7报告的数据可以看出，本发明提供了一种增强常规抗菌皂制剂，如Dial抗菌液体皂和Lever 2000液体皂的抗菌活性的方法。采用本发明的方法可使微生物菌落数减少的百分数提高10％或更多。例如提高20％。在某些情况下，提高可达40％或者甚至60％或更高。
表4和6的数据表明本发明提供了一种具有可接受水平抗菌活性的温和的液体清洁制剂。如果不加入聚合物转移助剂，该温和的液体清洁制剂具有较低的抗菌活性。事实上，表4的数据显示出不含聚合物转移化合物的制剂具有基本上测量不到的抗菌活性。
虽然本发明采用某些实施方案进行描述，但应该清楚本发明的主题并不应受到这些具体实施方案的限制。相反，本发明的主题应包括所有在本发明精神和范围内的各种变化、修饰和等同替换。
权利要求
1.一种增强含水抗菌液体清洁制剂的抗菌活性的方法，该方法包括混合由液态的、羟基为端基的尿烷的聚合物在聚乙二醇中的混合物组成的聚合物沉积助剂与苯酚衍生物抗菌剂和至少一种表面活性剂的步骤，如此得到的液体清洁制剂的抗菌活性要比不含聚合物沉积助剂的相同制剂高至少10％。
2.权利要求1的方法，其中的聚合物沉积助剂是下式的以羟基为端基的尿烷化合物
其中R选自包含1-约20个碳原子的亚烷基或亚链烯基，含约5-约10个碳原子的亚环烷基或亚环烯基，含约6-约10个碳原子的、未取代或被一个或多个低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基或卤原子取代的单核或稠合环的亚芳基；其中R’是相同的或不同的亚烷基或亚链烯基；其中m是选自使(O-R’)部分的分子量为约40-约6000的整数；其中n和n’是从0-约30(包括30)的相同或不同的整数，它们与m相关，以使羟基为端基的尿烷化合物的分子量至多为约200,000。是约1-约8的整数。
3.权利要求1的方法，其中的聚合物沉积助剂是聚(氧-1,2-乙烷二基)，α-氢-ω-羟基-，与1,1’亚甲基-二-(4，异氰酸根合环己烷)的聚合物。
4.权利要求1的方法，其中聚合物沉积助剂是液态的以羟基为端基的尿烷聚合物在聚乙二醇中的混合物，所述混合物中的聚合物的平均分子量为约1800并包括1,1’-亚甲基-二-(4，异氰酸根合环己烷)部分。
5.权利要求1的方法，其中的苯酚衍生物抗菌剂是2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚。
6.权利要求1的方法，其中至少一种表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂和它们的混合物。
7.权利要求1的方法，其中的方法还包括加入至少一种常规配制成分的步骤。
8.权利要求7的方法，其中的至少一种常规配制成分选自载体、防腐剂、保湿剂、润肤剂和它们的混合物。
9.权利要求1的方法，其中的液体清洁制剂的抗菌活性比不含聚合物沉积助剂的相同制剂要高至少20％。
10.一种增强含水抗菌液体清洁制剂的抗菌活性的方法，该方法包括混合由液态的、羟基为端基的尿烷的聚合物在聚乙二醇中的混合物组成的聚合物沉积助剂与苯酚衍生物抗菌剂和至少一种表面活性剂的步骤，如此得到的液体清洁制剂的抗菌活性要比不含聚合物沉积助剂的相同制剂高至少20％。
11.权利要求10的方法，其中的聚合物沉积助剂是下式的以羟基为端基的尿烷化合物
其中R选自包含1-约20个碳原子的亚烷基或亚链烯基，含约5-约10个碳原子的亚环烷基或亚环烯基，含约6-约10个碳原子的、未取代或被一个或多个低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基或卤原子取代的单核或稠合环的亚芳基；其中R’是相同的或不同的亚烷基或亚链烯基；其中m是选自使(O-R’)部分的分子量为约40-约6000的整数；其中n和n’是从0-约30(包括30)的相同或不同的整数，它们与m相关，以使羟基为端基的尿烷化合物的分子量至多为约200,000，是约1-约8的整数。
12.权利要求10的方法，其中的聚合物沉积助剂是聚(氧-1,2-乙烷二基)，α-氢-ω-羟基，与1,1’-亚甲基-二-(4，异氰酸根合环己烷)的聚合物。
13.权利要求10的方法，其中聚合物沉积助剂是液态的以羟基为端基的尿烷聚合物在聚乙二醇中的混合物，所述混合物中的聚合物的平均分子量为约1800并包括1,1’-亚甲基-二-(4，异氰酸根合环己烷)部分。
14.权利要求10的方法，其中的苯酚衍生物抗菌剂是2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚。
15.权利要求10的方法，其中至少一种表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂和它们的混合物。
16.权利要求10的方法，其中的方法还包括加入至少一种常规配制成分的步骤。
17.权利要求16的方法，其中的至少一种常规配制成分选自载体、防腐剂、保湿剂、润肤剂和它们的混合物。
全文摘要
一种增强含水抗菌液体清洁制剂的抗菌活性的方法,该方法包括混合由液态的、羟基为端基的尿烷的聚合物在聚乙二醇中的混合物组成的聚合物沉积助剂与苯酚衍生物抗菌剂和一种表面活性剂的步骤,如此得到的液体清洁制剂的抗菌活性要比不含聚合物沉积助剂的相同制剂高至少10%。
文档编号A61K8/34GK1234068SQ97198958
公开日1999年11月3日 申请日期1997年9月30日 优先权日1996年10月22日
发明者R·L·施克, 小C·R·维勒 申请人:金伯利-克拉克环球有限公司