一种硫辛酸的液体制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硫辛酸的液体制剂，特别是质量稳定的 注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 硫辛酸（alpha lipoic acid)为含硫八碳脂酸，化学名为1，2-二硫戊环-3-戊酸， 是一种存在于线粒体的酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由基。目前，硫辛酸被 大量用于治疗糖尿病神经病变上，离体试验显示本品可降低神经组织的脂质氧化现象，可 阻止蛋白质的糖基化作用，抑制醛糖还原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖转化为山梨醇，所 以硫辛酸可防止糖尿病，控制血糖，以及防止因高血糖造成的神经病变。近年来，多项研究 发现硫辛酸对活性氧化自由基相关的多种疾病如糖尿病，重金属中毒，放射性损伤，退行性 神经病变等具有预防和治疗效果。
[0003] 硫辛酸的化学结构中含有二硫键的戊环，使其理化性质极为不稳定，表现为：熔点 低，水溶性差，其处于溶液状态时极易氧化和降解变质，使得药液使用后的不良反应增多， 影响药品效果，这些缺陷都给硫辛酸注射液的生产和使用带来了极大障碍。
[0004] 我国已于2000年批准原研德国史达得公司的硫辛酸注射液（奥力宝）进口，国内 SFDA也批准了一些仿制的硫辛酸注射液和冻干制剂。上述产品的处方大多为硫辛酸+氨 丁三醇+亚硫酸氢钠，或者是硫辛酸+乙二胺+苯甲醇。然而，上述处方并不能有效地解决 硫辛酸注射液的稳定性问题，长期存放会出现有关物质超标的问题，澄明度不合格，PH值降 低，稳定性较差，影响药效和安全性。针对此处方问题，国内外已有若干技术方案试图改进。 例如，1992年德国EP0318891公开了一种硫辛酸注射液，其处方是用氨丁三醇和精氨酸混 合，该注射液的缺陷在于精氨酸用量很大，摩尔分数占到30%，单位摩尔量的硫辛酸注射液 含量较低，导致临床需增大使用量，稳定性效果也不满意。中国专利申请CN200510025601 公开了一种硫辛酸冻干粉针，其是将注射液改剂型为冻干粉针，但是却使得制备工艺更加 复杂，提高生产成本。
[0005] 此外，由于硫辛酸的水溶液极为不稳定，高温时容易热分解成较多杂质，影响生物 活性和安全性。原研奥力宝和国内一些仿制药使用了无菌生产工艺。但为了进一步提高注 射液的"无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL)"，SFDA提倡使用热压灭菌工艺 进行终端处理。这就要求硫辛酸注射液的处方组成和制备产品能够耐受高温灭菌的考验， 这也是生产和使用中亟需解决的问题之一。
[0006] 硫辛酸结构中独特的二硫键，使其不仅容易产生氧化杂质，而且形成二聚体的倾 向也很大。在现有技术中，硫辛酸质量控制中的已知杂质主要是6, 8-上硫辛烷酸，而对于 硫辛酸二聚体的关注则不够(二聚体结构如下所示)。
[0007] CN 105125480 A I兄明 2/9 页
在水溶液中的硫辛酸在光照催化下和强烈高温下，能够催生自由基，自由基彼此相接， 形成二聚体杂质，该不溶性的二聚体杂质增加了不良反应几率和临床用药的风险，目前很 少有文献报道对该二聚体杂质进行质量控制。
[0008]
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低生产成本及简单 易行制备工艺的前提下，克服现有技术不足之处，提供一种无菌保证水平高、质量稳定的硫 辛酸注射液，具有良好的生物利用度和药品稳定性。同时，本发明也提供注射液处方和简便 高效的工艺制备方法，易于规模化的大生产。
[0010] 本发明的硫辛酸液体制剂，含有主药成分硫辛酸、阻聚剂、pH调节剂；其中，所述 阻聚剂是赖氨酸；所述pH调节剂选自精氨酸或者磷酸氢二钠中的一种，其中，硫辛酸、阻聚 剂、pH调节剂的质量比为1 :0. 5~2 :0. 01~0. 1。
[0011] 应用于本发明的硫辛酸可以是a-硫辛酸，a-硫辛酸的L-赖氨酸盐，右旋硫辛 酸，右旋硫辛酸的L-赖氨酸盐，左旋硫辛酸，左旋硫辛酸的L-赖氨酸中的一种，本发明不限 制所用硫辛酸的类型。
[0012] 优选地，所述的阻聚剂赖氨酸选自L-赖氨酸或者L-赖氨酸一水合物。
[0013] 上述组方中，硫辛酸：赖氨酸：精氨酸的质量比优选为为1 : 0. 4~1. 2 : 0. 04~ 0. 06,或者硫辛酸：赖氨酸：磷酸氢二钠的质量比优选为1 : 0. 4~1. 2 : 0. 04~0. 06。
[0014] 优选地，pH调节剂还包括磷酸溶液，该磷酸溶液的浓度为0. 03~0. 3mol/L。
[0015] 本发明的阻聚剂除了赖氨酸之外，还可以加入辅助阻聚剂D-山梨醇，其质量分数 为赖氨酸质量的〇. 1~〇. 3倍。
[0016] 根据上述注射液处方，特别优选的是，包含主药硫辛酸，阻聚剂赖氨酸，辅助阻聚 剂D-山梨醇，pH调节剂磷酸氢二钠及磷酸，其中，硫辛酸：赖氨酸：D-山梨醇：磷酸氢二钠 的质量比为1: 1.2: 0.2: 0.08, pH调节范围在8.0~8. 5之间，残氧量为小于2%。
[0017] 本发明还公开了制备上述液体制剂特别是注射液的方法，该方法包括：先将磷酸 氢二钠或者精氨酸溶于水中；再将硫辛酸和赖氨酸混合均匀后，一起溶于上述溶液中，搅拌 均匀；根据需要加入抗氧剂和辅助阻聚剂，溶解澄清后，滴加〇. lmol/L磷酸溶液调节pH值 到8. 0~9. 0之间；精滤，灌封，灭菌，灯检，入库。
[0018] 特别优选地，本发明制备硫辛酸注射液的详细步骤如下： 1) 将硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合均匀，备用； 2) 在配液罐中通入氮气饱和，时间在10~20min，再加入处方量70%的注射用水，加入 磷酸氢二钠和D-山梨醇搅拌溶解，温度控制在35~40°C，再通入氮气饱和，控制残氧量小 于2% ; 3) 在搅拌情况下加入步骤1的硫辛酸和赖氨酸混合物，待完全溶解后，滴加0. lmol/L 磷酸调节pH值到8. O~8. 5之间，加入药用活性炭搅拌15min，脱碳，补足注射用水至全量； 4)依次经过0. 45和0. 22 μ m微孔滤膜精滤，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的残 氧量小于2%，121°C灭菌8~15min，灯检，入库即得。
[0019] 进一步优选地，所述硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合之后，色泽须均匀，粒度须均 一；所述磷酸溶液调节pH的范围优选为8. 1~8. 3 ;高温灭菌的条件为121°C，12min。此外， 药液灭菌后30min内迅速冷却至室温，冷却工艺包括但不限于迅速排除热蒸汽及冷水喷淋 降温。
[0020] 本发明公开的注射液技术方案取得了如下有益的技术效果： 1)赖氨酸作为阻聚剂，大幅降低硫辛酸二聚体杂质的生成。阻聚剂的概念通常出现在 高分子聚合物的合成工业中，阻聚剂是一种工业助剂，通常用于防止聚合作用的进行。阻聚 剂分子与链自由基反应，形成非自由基物质或不能引发的低活性自由基，从而使聚合终止。 其通常是例如，对苯二酚，苯基萘胺等结构中富含羟基和氨基的分子。鉴于硫辛酸的二硫 键在光照或高温下以及聚合的特性，我们通过试验惊喜地发现，赖氨酸的加入能使溶液态 的硫辛酸减少聚合的几率，表现为硫辛酸二聚体的杂质含量大幅降低。分析其原因，这可能 是由于赖氨酸的Ct-氨基和ε-氨基在溶液中对于硫辛酸的二硫键进行了拢合式的保护， 阻挠了硫辛酸自由基的聚合，降低了二聚体杂质的生成。赖氨酸作为人体必须的氨基酸营 养，起到药效增补，还能起到一定的抗氧化的作用。
[0021] 2)D-山梨醇作为辅助赖氨酸的阻