，并经过0. 22 μ m微孔滤膜过滤后封装， 121°C 灭菌 12min。
[0041] 试验例1 高温灭菌试验 灭菌条件：流通蒸汽热压121°C灭菌12min，检测结果如下：
试验例2 强光照射试验 在药物光照试验仪下，强度5000LX，温度25±2°C，放置10天，检测结果如下：
试验例3 稳定性试验 根据《中国药典》附录的稳定性试验指导原则，对最优组合的实施例3制得样品进行稳 定性试验考察。
[0042] 加速试验：将实施例3的样品，置于温度40°C，相对湿度75%的恒温恒湿箱中，放 置6个月，分别于第1，2, 3, 6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，并与0月的数据 进行比较。
[0043] 长期试验：将实施例3的样品，置于温度25°C，相对湿度60%的条件下放置，分别 于第6, 12, 18个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月数据进行比较。稳定性试验结 果见下表：
试验例4 不同配制药液方法用量的比较 固定硫辛酸和赖氨酸的用量不变，即：硫辛酸300g，赖氨酸360g，考察两种溶解方式产 生的不同效果。
[0044] 方法一：将硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合均匀，备用；在配液罐中通入氮气饱 和，时间在10~20min，再加入处方量70%的注射用水，加入磷酸氢二钠和D-山梨醇搅拌溶 解，温度控制在35~40°C，再通入氮气饱和，控制残氧量小于2% ;在搅拌情况下加入步骤1 的硫辛酸和赖氨酸，直至完全溶解。
[0045] 监控结果：溶解时间为20min，磷酸氢二钠的用量为24g。
[0046] 方法二：在配液罐中通入氮气饱和，时间在10~20min，再加入处方量70%的注 射用水，首先加入磷酸氢二钠的质量与方法一的相同，即：24g。在此基础上，接着加入硫辛 酸300g搅拌15min，再加入赖氨酸360g，搅拌15min，仍不溶解，补加磷酸氢二钠的量至40g 时，主要物料才能全部溶解。
[0047] 监控结果：溶解时间为60min，磷酸氢二钠的用量为36g，为方法一用量的1. 67倍。
[0048] 试验例5 溶血试验、过敏性试验和血管刺激性试验 本发明同时进行了硫辛酸注射液对血管刺激性和溶血性实验研究，以实施例3样品为 例，分析结果如下： 溶血试验：将硫辛酸注射液0. 5mL加入到2%兔红细胞悬液中，连续观察6h，各管均未 出现溶血现象。
[0049] 过敏性试验：将硫辛酸注射液对豚鼠的耳缘静脉进行致敏反应的测试，经两次激 发给药后，均未观察到和搜，蜷缩，竖毛，呼吸困难，死亡等致敏现象，表明硫辛酸注射液对 受试动物物致敏作用。
[0050] 血管刺激性试验：针对家兔耳缘静脉试验使用硫辛酸注射液，其病理组织学结果 表明：耳部正常结构存在，轻度水肿，耳静脉管壁完好，未见坏死，管腔内血液充盈，未见血 栓，血管内皮细胞完好无脱落。相比于溶媒组的耳静脉病理形态学改变相似，未见显著血管 刺激性反应。
[0051] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容， 本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围汇总，任何他人完成的技术实 体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被 视为涵盖于本权利要求范围之中。
【主权项】
1. 一种硫辛酸的液体制剂，其特征在于，包含主药硫辛酸、阻聚剂、pH调节剂；其中，所 述阻聚剂是赖氨酸；所述pH调节剂选自精氨酸或者磷酸氢二钠中的一种，且硫辛酸、阻聚 剂、pH调节剂的质量比为1 :0. 5~2 :0.0 l~0. 1。2. 根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述硫辛酸可以是：a -硫辛酸，a -硫 辛酸的L-赖氨酸盐，右旋硫辛酸，右旋硫辛酸的L-赖氨酸盐，左旋硫辛酸，左旋硫辛酸的 L-赖氨酸中的一种。3. 根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的阻聚剂赖氨酸选自：L-赖氨酸，或 者L-赖氨酸一水合物。4. 根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，硫辛酸：赖氨酸：精氨酸的质量比为 1 : 0.4~1.2 : 0.04~0.06,或者硫辛酸：赖氨酸：磷酸氢二钠的质量比为1 : 0.4~ 1. 2 : 0. 04 ~0. 06。5. 根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂还包括磷酸溶液，该磷酸溶 液的浓度为0. 1~0. 3mol/L。6. 根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，阻聚剂除了赖氨酸之外，还可加入辅助阻 聚剂D-山梨醇，其质量分数为赖氨酸质量的0. 1~0. 3倍。7. 根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，该制剂为注射液，包含主药硫辛酸，阻 聚剂赖氨酸，辅助阻聚剂D-山梨醇，pH调节剂磷酸氢二钠及磷酸；其中，硫辛酸：赖氨酸： D-山梨醇：磷酸氢二钠的质量比为1: 1.2: 0.2:0. 08, pH调节范围在8.0~8. 5之间，残 氧量为小于2%。8. -种上述权利要求1~7中任一项所述制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括： 先将磷酸氢二钠或者精氨酸溶于水中；再将硫辛酸和赖氨酸混合均匀后，一起溶于上述溶 液中，搅拌均匀；根据需要加入抗氧剂和辅助阻聚剂，溶解澄清后，滴加0. lmol/L磷酸溶液 调节pH值到8. 0~9. 0之间；精滤，灌封，灭菌，灯检，入库。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制剂为注射液，该注射液制备方 法具体地包含如下步骤： 1) 将硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合均匀，备用； 2) 在配液罐中通入氮气饱和，时间在10~20min，再加入处方量70%的注射用水，加入 磷酸氢二钠和D-山梨醇搅拌溶解，温度控制在35~40°C，再通入氮气饱和，控制残氧量小 于2% ; 3) 在搅拌情况下加入步骤1的硫辛酸和赖氨酸混合物，待完全溶解后，滴加0. lmol/L 磷酸调节pH值到8. 0~8. 5之间，加入药用活性炭搅拌15min，脱碳，补足注射用水至全量； 4) 依次经过0. 45和0. 22 ym微孔滤膜精滤，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的残 氧量小于2%，121°C灭菌8~15min，灯检，入库即得。10. 根据权利要求9的制备方法，所述硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合之后，色泽须均 匀，粒度须均一；所述磷酸溶液调节pH的范围优选为8. 1~8. 3 ;高温灭菌的条件为121°C， 12min ;药液灭菌后30min内迅速冷却至室温，冷却工艺包括但不限于迅速排除热蒸汽及冷 水喷淋降温。
【专利摘要】本发明公开了一种硫辛酸的液体制剂及其制备方法，该制剂包含硫辛酸主药成分，阻聚剂赖氨酸，还有pH调节剂。本制剂组分简单，却能明显提高了药液在高温灭菌和强光照射下的稳定性，特别是能够极大降低了硫辛酸二聚体杂质的生成。通过加入辅助稳定剂D-山梨醇，进一步增强了稳定药液质量的效果。本发明对注射液的制备工艺进行严格把控，在配液，溶解和灌封全程充氮保护，适时监控药液的残氧量，有效控制了硫辛酸在水溶液中的降解，确保临床使用的安全有效。
【IPC分类】A61P39/02, A61K47/02, A61K47/18, A61K47/26, A61K47/04, A61P3/10, A61K9/08, A61K31/385, A61P25/00
【公开号】CN105125480
【申请号】CN201510497209
【发明人】晁阳, 包玉胜, 柏丹丹, 曹卫, 魏丹, 徐丽, 李晶晶
【申请人】南京海融医药科技有限公司, 南京海融制药有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年8月14日