波生坦盐的纯化及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于药物后处理纯化领域。具体涉及波生坦盐的纯化方法，使各项杂质达到USP标准，并应用到制备高纯度的波生坦一水合物。波生坦盐的纯化方法，将含有式(1)所示波生坦盐和有机溶剂的溶液与碱性溶液进行接触析晶。本发明纯化方法纯化得到的波生坦盐用于制备高纯度的波生坦一水合物。本发明提供纯化的波生坦盐形式，其基本上不含二聚体杂质和嘧啶酮杂质，二聚体杂质HPLC纯度少于0.1％，更准确的说少于0.03％；嘧啶酮杂质HPLC纯度少于0.1％，更准确的说少于0.03％。本发明提供纯化的波生坦盐形式用来制备纯形式的波生坦一水合物，其纯度为99.9％以上。
【专利说明】波生坦盐的纯化及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物后处理纯化领域。具体涉及波生坦盐，即N-[6-(2-羟基乙氧基)-5- (2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺盐类形式的纯化方法，使各项杂质达到USP标准，并应用到制备高纯度的波生坦一水合物。
【背景技术】
[0002]在US5292740中首次描述了波生坦，其结构如式I所示，它被用于治疗与内皮素活性相关的障碍，尤其是循环障碍和心血管障碍，如高血压、局部缺血、肺高血压、血管痉挛和心绞痛。已上市的产品包含波生坦，已表明它适用于治疗WHOIII期和IV期原发性肺高压
病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压。
[0003]
【权利要求】
1.式(I)所示波生坦盐的纯化方法，其特征在于:将含有式(I)所示波生坦盐和有机溶剂的溶液与碱性溶液进行接触析晶
^OH(I)
(I)式中 R 为 Na+, K+，NH4+, Ca2+, Mg2+。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于:包括如下步骤:1)从制备波生坦盐的反应体系中提取分离出含有波生坦盐和有机溶剂的有机相；2)将提取分离得到含有波生坦盐的有机相，用碱性溶液调至PH为8-13，进行两相搅拌析晶。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于:所述PH值为8-10;搅拌析晶时，结晶温度为0°c -50°c，结晶时间为3h-20h。
4.根据权利要求3所述的纯化方法，其特征在于:搅拌析晶时，结晶温度为200C _35°C，结晶时间为 6h-10h。
5.根据权利要求2-4任一所述的纯化方法，其特征在于:所述反应体系内含有乙腈，N, N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃和乙二醇的一种或多种的混合体系。
6.根据权利要求2-4任一所述的纯化方法，其特征在于:步骤I)提取分离得到有机相内含有二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，石油醚，甲醇，氯化钠水溶液和水的一种或多种。
7.根据权利要求2 -6任一所述的纯化方法，其特征在于:所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，叔丁醇钠水溶液，叔丁醇钾水溶液，甲醇钠水溶液，三乙胺水溶液或N，N-二异丙基乙胺水溶液；所述碱性溶液浓度为1% _10%。
8.权利要求1所述纯化方法得到的波生坦盐用于制备高纯度的波生坦一水合物。
9.波生坦一水合物的制备方法，其特征在于:将用权利要求1-7任一所述纯化方法纯化后的波生坦盐溶于甲醇,在0-90°C温度下，滴加1N-6N盐酸水溶液，甲醇和盐酸水溶液体积比1:1，降温静置析晶。
10.根据权利要求9所述的波生坦一水合物的制备方法，其特征在于:在50°C-60°c温度下，滴加2N-3N盐酸水溶液进行析晶。
【文档编号】C07D239/52GK104016928SQ201410259269
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月11日 优先权日:2014年6月11日
【发明者】叶天健, 陈鑫, 叶琴峰, 王晨竹 申请人:浙江永宁药业股份有限公司