生物降解聚酯及生物降解聚酯与五元环状羧酸酐单体的制备方法
【专利摘要】生物降解聚酯及生物降解聚酯与五元环状羧酸酐单体的制备方法，属于氨基酸及聚合物【技术领域】。五元环状羧酸酐单体的制备方法包括以下步骤：(1)将α-氨基酸溶于混合溶剂中，得到α-氨基酸溶液；(2)在-80～15℃，往α-氨基酸溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完成后，继续在-80～15℃反应5min～4h，然后升温到10～100℃，反应至溶液澄清透明，纯化后，得到α-羟酸；(3)向反应装置中加入α-羟酸、三光气和催化剂后，再加入溶剂溶解，0～100℃下反应2h-3d，得到五元环状羧酸酐单体。该五元环状羧酸酐单体制备方法反应条件温和，选择性强，成本低，收率高，使用安全方便。
【专利说明】生物降解聚酯及生物降解聚酯与五元环状羧酸酐单体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及氨基酸及聚合物【技术领域】，具体涉及一种生物降解聚酯及生物降解聚酯与五元环状羧酸酐单体的制备方法。
【背景技术】
[0002]聚酯具有很好的生物降解性和生物相容性，被广泛的用作药物缓释材料和组织工程材料。聚酯通常是通过二酸与二醇的缩聚反应得到或是通过环状内酯的开环聚合得到。二酸与二醇都是石油化工的产物，石油不可再生、价格高，而且终将枯竭，所以近年来，从可再生资源出发合成聚酯受到高度关注。
[0003]随着氨基酸单体的发展，基于生物质来源的氨基酸制备生物降解高分子材料受到高度关注。现有技术中，利用氨基酸合成可生物降解高分子材料的方法主要是先合成五元环状羧酸酐(O-carboxyanhydride, OCA)单体,然后在催化剂作用下使OCA单体聚合,得到高分子材料。如Bourissou课题组提出了一种聚酯合成的方法[J.Am.Chem.Soc.2006,128,16442-16443],首先利用α羟基酸(乳酸)合成五元环状羧酸酐(O-carboxyanhydride,0CA)单体，再利用4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化乳酸OCA单体聚合，得到分子量及分子量分布可控的聚酯。但是，OCA单体的制备主要通过光气与双光气的方法制备，光气为气体、双光气为液体，极易挥发且具有剧毒，在应用中面临难以运输，储存，操作人员的人身安全等问题，且无法进行工业化大规模生产。
[0004]赖氨酸是人体必需氨基酸之一，能促进人体发育、增强免疫功能，并有提高中枢神经组织功能的作用。由于现有一些赖氨酸生产企业，存在赖氨酸年产能过剩的问题，而赖氨酸类高分子支链带有裸露氨基，具有广泛的生物医学应用前景，所以人们开始研究利用赖氨酸合成可生降解聚酯。现有技术中，文献[J.Am.Chem.Soc.2000，122，6524-6525]报道了一种基于赖氨酸合成生物降解聚酯的方法，其采用150°C熔融聚合3h，随后真空聚合5天得到。但是，该方法制备的聚酯分子量为3300，无法达到材料使用级别。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是解决现有技术中OCA单体的制备方法中应用光气、双光气产生剧毒，难以操作，赖氨酸类高分子的分子量低，无法实际应用的技术问题，提供一种生物降解聚酯及生物降解聚酯与五元环状羧酸酐单体的制备方法。
[0006]本发明的五元环状羧酸酐单体的制备方法，包括以下步骤:
[0007](I)将α-氨基酸溶于混合溶剂中，搅拌均匀后，得到α-氨基酸溶液；
[0008]所述混合溶剂为水与冰醋酸混合的溶剂，或者为水和硫酸混合的溶剂；
[0009](2)在-80~15°C，往α -氨基酸溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完成后，继续在-80~15°C反应5min~4h，然后升温到10~100°C，反应至溶液澄清透明，纯化后，得到α-羟酸；
[0010]所述亚硝酸钠与α -氨基酸的摩尔比为(I~3):1 ;
[0011](3)向反应装置中加入α-羟酸和三光气后，再加入溶剂溶解，于O~100°C下，反应2h-3d，得到五元环状羧酸内酯单体；
[0012]所述三光气与α-羟酸的摩尔比为(0.5~3):1。
[0013]优选的是，步骤(1)中，所述α-氨基酸为Cbz-赖氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或者缬氨酸。
[0014]优选的是，步骤(3)中，在加入溶剂之前，向反应装置中加入催化剂。
[0015]优选的是，所述催化剂为活性炭、三乙胺、吡啶和二甲基甲酰胺(DMF)中一种或几种，催化剂的质量为α -羟酸质量的1%。~5%。
[0016]本发明还提供生物降解聚酯的制备方法，包括以下步骤:
[0017](I)将Cbz-赖氨酸溶于混合溶剂中，搅拌均匀后，得到Cbz-赖氨酸溶液；
[0018]所述混合溶剂为水与冰醋酸混合的溶剂，或者为水和硫酸混合的溶剂；
[0019](2)在-80~15°C，往Cbz-赖氨酸溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完成后，继续在-80~15°C反应5min~4h，然后升温到10~100°C，反应至溶液澄清透明，纯化后，得到Cbz-赖氨酸羟酸；
[0020]所述亚硝酸钠与Cbz -赖氨酸的摩尔比为(I~3):1 ;
[0021](3)向反应装置中加入Cbz-赖氨酸羟酸和三光气后，再加入溶剂溶解，于O~100°C下，反应2h-3d，纯化后，得到五元环状羧酸酐单体；
[0022]所述三光气与Cbz-赖氨酸羟酸的摩尔比为(0.5~3):1 ;
[0023](4)氮气保护下，将五元环状羧酸酐单体溶解于溶剂中，加入催化剂与引发剂，10~100。。反应5min~72h，纯化后，得到聚酯；
[0024]所述步骤(4)的催化剂、引发剂、五元环状羧酸酐单体的摩尔比为(13~1000):(13 ~1000):1 ；
[0025](5)将步骤(4)得到的聚酯脱保护，沉降纯化后，得到生物降解聚酯。
[0026]优选的是，步骤(3)中，在加入溶剂之前，向反应装置中加入催化剂。
[0027]优选的是，所述催化剂为活性炭、三乙胺、吡啶和二甲基甲酰胺中一种或几种，催化剂的质量为Cbz-赖氨酸羟酸质量的1%。~5%。
[0028]优选的是，步骤(4)中，所述催化剂为二甲氨基吡啶(DMAP)或甲氧基吡啶。
[0029]优选的是，步骤(4)中，所述引发剂为异丁醇、正丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇和聚合度为2~300的聚乙二醇单甲醚中的一种或几种。
[0030]本发明的生物降解聚酯，结构式如式I所示:
[0031]
_?
式I
[0032]式中，η= 13 ~600, R 为 C4-C10 的烷基或,其中，m = 2 ~300。
[0033]本发明的有益效果:
[0034](I)本发明的五元环状羧酸酐单体的制备方法利用固体三光气制备OCA单体，具有反应条件温和，选择性强，成本低，收率高，使用安全方便，对设备要求低等优势，能够用于大规模工业化生产；
[0035](2)本发明的生物降解聚酯，分子量高，并且实现了活性聚合，能够用于工业化生产，并且在生物医用材料领域有广泛的应用。
【专利附图】
【附图说明】
[0036]图1为本发明实施例1制备的Ne-Cbz-赖氨酸羟酸的核磁共振谱图(1HMR)；
[0037]图2为本发明实施例1制备的OCA单体的核磁共振谱图(1HMR)；
[0038]图3为本发明实施例6制备的聚Ne -Cbz-赖氨酸羟酸的核磁共振(1HMR)谱图；
[0039]图4为本发明实施例6制备的聚Ne -Cbz-赖氨酸羟酸的凝胶渗透色谱(GPC)；
[0040]图5为本发明实施例6制备的生物降解聚酯的核磁共振(1HMR)谱图。
【具体实施方式】
[0041]为了进一步了解本发明，下面结合【具体实施方式】对本发明的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而不是对本发明专利要求的限制。
[0042]五元环状羧酸酐单体的制备方法，包括以下步骤:
[0043](I)将α-氨基酸溶于混合溶剂中，搅拌均匀后，得到α-氨基酸溶液；
[0044]其中，α-氨基酸可以为Cbz-赖氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸中的一种或几种；
[0045]混合溶剂为水与冰醋酸混合的溶剂，或者为水和硫酸混合的溶剂，当混合溶剂为水与冰醋酸混合的溶剂时，混合溶剂中冰醋酸浓度为I~lOmol/L，当混合溶剂为水与硫酸混合的溶剂时，混合溶剂中硫酸浓度为I~1.25mol/L ；
[0046]搅拌过程没有限制，只要能将α-氨基酸溶于混合溶剂中即可；
[0047](2)在-80~15°C (考虑制备成本，优选O~5°C )，往步骤⑴的α -氨基酸溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完成后，继续在-80~15°C反应5min~4h,然后升温到10~100°C，反应至溶液澄清透明，一般反应12~48h，纯化后，得到α -羟酸；
[0048]其中，滴加的亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠总量与α -氨基酸反应液中的α -氨基酸的摩尔比为(I~3):1，亚硝酸钠水溶液的浓度没有限制，优选浓度为1.5-3mol/L，滴加时间为30min-2h，滴加速率为I滴/s_12滴/min ；
[0049]上述α -羟酸纯化过程为领域人员熟知技术，一般包括萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩和重结晶，萃取液可以为乙酸乙酯，通常采用乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种，与石油醚共同对含有α-羟酸的反应液重结晶；本实施方式提供一种纯化方法，但不限于此:向反应后的溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取多次，浓盐酸洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，然后用乙醚，石油醚(1:3)重结晶，得到晶体，即α-羟酸；
[0050]步骤(2)的反应化学方程式如下所示:
[0051]
【权利要求】
1.五元环状羧酸酐单体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将α-氨基酸溶于混合溶剂中，搅拌均匀后，得到α-氨基酸溶液； 所述混合溶剂为水与冰醋酸混合的溶剂，或者为水和硫酸混合的溶剂； (2)在-80~15°C，往α-氨基酸溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完成后，继续在-80~15°C反应5min~4h，然后升温到10~100°C，反应至溶液澄清透明，纯化后，得到α-羟酸； 所述亚硝酸钠与α -氨基酸的摩尔比为(1~3):1 ; (3)向反应装置中加入α-羟酸和三光气后，再加入溶剂溶解，于O~100°C下，反应2h_3d，得到五元环状羧酸酐单体； 所述三光气与α - 羟酸的摩尔比为(0.5~3):1。
2.根据权利要求1所述的五元环状羧酸酐单体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述α -氨基酸为Cbz-赖氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或者缬氨酸。
3.根据权利要求1所述的五元环状羧酸酐单体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，在加入溶剂之前，向反应装置中加入催化剂。
4.根据权利要求3所述的五元环状羧酸酐单体的制备方法，其特征在于，所述催化剂为活性炭、三乙胺、吡啶和二甲基甲酰胺中一种或几种，催化剂的质量为α-羟酸质量的1%ο~5%。
5.生物降解聚酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将Cbz-赖氨酸溶于混合溶剂中,搅拌均匀后,得到Cbz-赖氨酸溶液； 所述混合溶剂为水与冰醋酸混合的溶剂，或者为水和硫酸混合的溶剂； (2)在-80~15°C，往Cbz-赖氨酸溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完成后，继续在-80~15°C反应5min~4h，然后升温到10~100°C，反应至溶液澄清透明，纯化后，得到Cbz-赖氨酸羟酸； 所述亚硝酸钠与Cbz-赖氨酸的摩尔比为(I~3):1 ; (3)向反应装置中加入Cbz-赖氨酸羟酸和三光气后，再加入溶剂溶解，于O~100°C下，反应2h-3d，纯化后，得到五元环状羧酸酐单体； 所述三光气与Cbz-赖氨酸羟酸的摩尔比为(0.5~3):1。 (4)氮气保护下，将五元环状羧酸酐单体溶解于溶剂中，加入催化剂与引发剂，10~100°C反应5min~72h，纯化后，得到聚酯； 所述步骤⑷的催化剂、引发剂、五元环状羧酸酐单体的摩尔比为(13~1000): (13~1000):1 ； (5)将步骤(4)得到的聚酯脱保护，沉降纯化后，得到生物降解聚酯。
6.根据权利要求5所述的生物降解聚酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，在加入溶剂之前，向反应装置中加入催化剂。
7.根据权利要求6所述的生物降解聚酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂为活性炭、三乙胺、吡啶和二甲基甲酰胺中一种或几种，催化剂的质量为Cbz-赖氨酸羟酸质量的1%ο~5%。
8.根据权利要求5所述的生物降解聚酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述催化剂为二甲氨基吡啶或甲氧基吡啶。
9.根据权利要求5所述的生物降解聚酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述引发剂为异丁醇、正丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇和聚合度为2~300的聚乙二醇单甲醚中的一种或几种。
10.生物降解聚酯，其特征在于，结构式如式I所示:式I
式中，n = 13- 600，R 为 C4-C10 的烷基或
,其中，m = 2 ~300。
【文档编号】C07D317/34GK104130235SQ201410258838
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年6月11日 优先权日:2014年6月11日
【发明者】陶友华, 陈霄宇, 赖海旺, 王献红 申请人:中国科学院长春应用化学研究所