专利名称：一种制备氨基酸n-羧基环内酸酐的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备氨基酸N-羧基环内酸酐的方法。
背景技术：
化学合成的聚氨基酸或聚肽是一类具有与天然蛋白质或多肽相似结构的生物高分子材料。通过氨基酸的均聚或共聚得到的聚氨基酸不仅力学性能优良，同时也具有低毒、良好的生物相容性和生物降解性。因此，聚氨基酸表现出比一般天然纤维和化学纤维更优的性能，广泛应用于工、农、医等各领域，尤其在生物医学材料领域中显示出独特的药用价值。目前合成聚氨基酸的诸多方法中，利用氨基酸N-羧基环内酸酐(N-CarboxyAnhydride,简称NCA)的开环聚合已成为制备聚氨基酸的最主要途径。继1947年Wood等(R.B.Woodward;C.H.Schramm, J.Am.Chem.Soc., 69,1551-1552，1947)首次用 L-亮氛酸-NCA和D.L-丙氨酸-NCA合成出聚肽后，此法已在合成蛋白质大分子的模型化合物等生物化学领域中广泛使用。氛基酸-NCA最早是由 Leuchs (H.Leuchs, Chem.Ber., 41, 1721, 1906)制备得到，所采用的方法是将N-脂肪或芳香氧羰基氨基酸酰氯进行分子间环合，因此氨基酸-NCA又叫做Leuchs酸酐。目前，在学术界和工业界中，制备氨基酸-NCA的最常用方法是 Fuchs-Farthing 法(A.Fathing, J.Chem.Soc., 3213-3217，1950; F.Fuchs, Chem.Ber.，55，2943，1922)(见反应式I )，该方法是将光气和氨基酸在各种合适的溶剂中进行反应生成相应的氨基酸-NCA。与此同时，各种氨基酸化合物和光气的反应也不断有报道，如氨基酸铜络合物、N-三甲基硅氧羰基氨基酸三甲基硅酯、N-羰基氨基酸钠盐等。然而，此方法最主要的缺点是使用高毒性的光气作为原料，需要非常特殊的操作和安全保护设备。因此，工业上使用这种方法生产氨基酸-NCA是具有一定的安全隐患的，且不环保。
权利要求
1.一种制备氨基酸N-羧基环内酸酐的方法，包括:以无水四氢呋喃作为溶剂，在一种三光气分解催化剂的存在下，将氨基酸与三光气进行反应生成相应的氨基酸N-羧基环内酸酐，其中所述三光气分解催化剂选自活性炭、吡啶、三乙胺、哌啶、哌嗪、吗啡啉、1-甲基吗啡啉的一种或它们的任意混合物。
2.根据权利要求1的方法，包括以下步骤: a.将氨基酸或其衍生物悬浮于无水四氢呋喃中，加入三光气分解催化剂； b.在一定温度下滴加三光气，滴加完毕后，在此温度下继续反应至体系澄清透明； c.进一步将反应体系过滤、滤液浓缩、用石油醚沉淀、过滤得产物粗品； d.将产物粗品重结晶，得纯化的终产品。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述三光气分解催化剂为活性炭、吡唆、三乙胺的一种或它们的任意混合物。
4.根据权利要求1或2的方法，其中催化剂的加入量为I至100重量％，优选1.5至30重量％，最优选1.5至10重量％,以氨基酸的重量比计。
5.根据权利要求4的方法，其中，在 步骤a和b中，反应温度控制在25-70°C，优选28-670C ;反应时间控制在2-6小时，优选2.5-5.5小时。
6.根据权利要求5的方法，其中三光气与氨基酸的摩尔投料比为0.30-0.65:1，优选0.34-0.60:1,更优选 0.36-0.55:1。
7.根据权利要求6的方法，其中，在步骤c中，反应结束后用硅藻土助滤，将所得滤液浓缩至原体积的10-70%，优选15-40%,再加入石油醚到上述的浓缩滤液中，所述石油醚用量按每克氨基酸加入约IOml至IOOml体积的石油醚计，之后过滤得粗品。
8.根据权利要求7的方法，其中，在步骤d中，所使用的溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、石油醚、正己烷中的一种或它们的任意混合物。
9.根据权利要求1或2的方法，其中，所述氨基酸为丙氨酸，所述三光气分解催化剂为活性炭，其用量优选为1.5至10重量％，最优选1.5至3.5重量％。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述氨基酸N-羧基环内酸酐(氨基酸-NCA)选自L-丙氨酸-NCA、D-丙氨酸-NCA、DL-丙氨酸-NCA、y -苄基-L-谷氨酸-NCA、Y _苄基-D-谷氨酸-NCA、y -苄基-DL-谷氨酸-NCA、e -三氟乙酰基-L-赖氨酸-NCA、e -三氟乙酰基-D-赖氨酸-NCA、e -三氟乙酰基-DL-赖氨酸_NCA、L_酪氨酸_NCA、D_酪氨酸-NCA和DL-酪氨酸-NCA。
全文摘要
本发明提供一种制备氨基酸N-羧基环内酸酐的方法。所述方法包括以无水四氢呋喃作为溶剂，在一种三光气分解催化剂的存在下，将氨基酸与三光气进行反应生成相应的氨基酸N-羧基环内酸酐。在所述方法中，通过引入三光气分解催化剂，有助于提高加快三光气的分解速率，不仅缩短了反应时间，而且可显著地提高氨基酸-NCA的收率。特别是当氨基酸中的R基团较短时，反应收率大大提高。
文档编号C07D263/44GK103204821SQ20131007593
公开日2013年7月17日 申请日期2013年3月11日 优先权日2013年3月11日
发明者李国弢, 韦畅勇, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司