本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及降糖药物‐伊格列净的制备方法。
背景技术：
伊格列净(英文名：Ipragliflozin)是由安斯泰来制药有限公司(Astellas)和寿制药株式会社(Kotobuki)研发的新型钠‐葡萄糖协同转运蛋白(Sodium glucose co‐transporters，简称为SGLT‐2)抑制剂，于2014年1月17日在日本上市，用于Ⅱ型糖尿病患者的治疗；商品名为Suglat，目前提供有25mg和50mg片剂。
伊格列净的化学名称为(1S)‐1,5‐脱水‐1‐C‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]‐D‐葡糖醇，化学式为C21H21FO5S，CAS号为761423‐87‐4，结构式如2所示，临床上作为药用为伊格列净与L‐脯氨酸共晶物，结构式如1所示。
在伊格列净的制备过程中，β型手性糖苷键的合成为合成路线的关键点。目前，文献报道的伊格列净的合成方法有如下几种，这些方法中对于β型手性糖苷键的合成主要涉及对羟基保护的D‐葡萄糖内酯的酯羰基的亲核加成反应。
路线一：专利WO2004080990报道的伊格列净的合成路线如下所示：
该路线中，[1‐苯并噻吩‐2‐基(5‐溴‐2‐氟苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(化合物10)与正丁 基锂在－78℃(或零下78℃)反应制得有机锂试剂，再与2,3,4,6‐四‐O‐苄基‐D‐葡萄糖内酯(化合物9)在－78℃低温下进行亲核加成反应得到化合物8，随后用四丁基氟化铵(TBAF)脱去化合物8上羟基的硅保护基得到化合物7，再用三乙基硅烷还原化合物7制得带β型手性糖苷键的伊格列净中间体6，最后在－78℃下脱去中间体6的糖环上羟基保护基制得目标产物‐伊格列净(化合物2)。由化合物10制得目标产物‐伊格列净的合成路线收率为9.94％，伊格列净的纯度没有报道。该方法的缺点是合成路线长，每一步反应的后处理都通过柱层析纯化，并且收率较低。β型手性糖苷键的合成以及糖环上羟基脱保护两个关键步骤都需要在－78℃低温下进行，显然，很难满足工业化生产的需要。
路线二：专利WO2008075736报道的伊格列净的合成路线如下所示：
该路线中2‐(5‐溴‐2‐氟苄基)苯并噻吩(化合物15)与正丁基锂在－43.5～－33.3℃下反应制得有机锂试剂，再与2,3,4,6‐四‐O‐三甲基硅烷基‐D‐葡萄糖内酯(化合物14)在－72.6～－65℃下进行亲核加成反应得到化合物13，再将化合物13进行乙酰化、还原反应制得带β型手性糖苷键的的伊格列净中间体11，最后脱去中间体11的乙酰基制得目标产物‐伊格列净(化合物2)。由化合物15制得目标产物2的合成路线收率为72.46％，化合物2纯度为99％。该方法的缺点是路线中伊格列净的合成需要在－72.6℃的低温下进行反应，并且涉及到亲核加成反应、端基碳上羟基甲基化、糖环上羟基乙酰化、端基碳上甲氧基还原，反应过程和后处理非常繁琐，工业化生产比较困难，并且端基碳上甲氧基还原用到的还原剂‐叔丁基二甲基硅烷价格比较贵，增加了整条合成路线的成本。
路线三：专利WO2015012110报道的伊格列净的合成路线如下所示：
专利WO2015012110在专利WO2008075736报道的合成路线的基础上对伊格列净的合成方法主要涉及了一步改进：即：用2‐(5‐溴‐2‐氟苄基)苯并噻吩(化合物15)与三丁基镁锂在－12～－26℃下反应制得有机镁试剂‐化合物16，再与2,3,4,6‐四‐O‐三甲基硅烷基‐D‐葡萄糖内酯(化合物14)在－12～－16℃下进行亲核加成反应得到伊格列净的关键中间体‐化合物13，该步亲核加成的反应温度提高到－26℃，避免了使用其它的有机锂试剂需要在－78℃低温反应。该方法的缺点是伊格列净的合成依然需要涉及亲核加成反应、端基碳上羟基甲基化、糖环上羟基乙酰化、端基碳上甲氧基还原，反应过程和后处理非常繁琐的问题还是没有解决；此外，该路线中用到的三丁基镁锂在国内没有市售，只能在实验前制备，制备过程也比较复杂，工业化生产比较困难。
本领域技术人员知悉，化学反应中超低温操作的能耗是相当大的。一般而言，反应温度在－40℃以上的操作在工厂的较为常规的反应釜就能够较为容易做到；但是对于低于－40℃以下的反应则需要用到特种设备或特殊反应釜，需要用液氮作为冷却源，使用成本较高。对于超低温的改进也常常成为工艺规模化或放大时，工艺优化的关键之处。
在本文的背景技术中介绍有关伊格列净的三种合成路线中，其主要的合成子之间的“连接”主要涉及了有机金属试剂-例如有机锂或者是有机镁锂试剂对羟基保护的D‐葡萄糖内酯上的酯羰基进行亲核取代反应，生成相应的葡萄糖端基碳上带羟基衍生物；再经过羟基或其衍生物-甲氧基还原成氢，得到目标的带β型手性糖苷键的的伊格列净的关键中间体结构；最后脱除吡喃糖环上的羟基保护基得到伊格列净。在这几种合成路线中，其反应步骤的操作和后处理都比较繁琐，成本也高。例如，在路线1和2中，均使用了有机锂试剂在超低温‐零下78℃；此外在几条合成路线中，对于中间体的提纯大多数是采用了柱层析，这样的工艺是不适合用于工厂进行放大生产的。因此，迫切地需要寻找新的伊格列净合成方法，并使之能工业化生产。
技术实现要素：
本发明所解决的技术问题在于解决有关制备伊格列净的现有技术中存在反应步骤复杂、合成过程和后处理比较繁琐的问题，提供了一种新的伊格列净制备方法。
本发明的构思是这样的：
本发明以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基卤代物(化合物5)为原料，化合物5在适当的溶剂中与烷基锂反应，随后与锌盐反应制成有机锌试剂，与2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(化合物4)发生亲核取代反应，然后脱去特戊酰基保护基得到伊格列净。
得到的伊格列净与L‐脯氨酸在适当溶剂下混合形成共晶物。
另外，对于起始原料‐化合物4是参考文献：通过将D‐葡萄糖上羟基用特戊酰氯进行保护，再用三甲基溴硅烷进行溴代制得，原料价廉易得；且制备方法简单，容易制备。
一方面，本发明提供了一种伊格列净的合成方法及工艺，包括如下步骤：
(1)、以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基卤代物(化合物5)为原料，化合物5在适当的溶剂中与烷基锂反应，随后与锌盐反应制成有机锌试剂‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]锌，再与2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(化合物4)发生亲核取代反应制得伊格列净中间体‐化合物3；
(2)、化合物3经有机碱脱去特戊酰基保护基制得伊格列净(化合物2)；
其中所述以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基卤代物(化合物5)结构中的X选自溴或者碘；
合成路线如下：
在一种优选的实施方式中，所述步骤(1)中，反应溶剂可以是四氢呋喃、2‐甲基四氢呋喃、1,4‐二氧六环、二甘醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚和甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯，或者混合溶剂，以正丁醚、环戊基甲醚和甲苯混合溶剂较优。更优选地，混合溶剂溶剂醚类与芳烃的比例为1:1～1:3。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(1)中，有机锌试剂‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]锌的制备是化合物5在适当的溶剂中与烷基锂反应，然后再与锌盐反应制得。制备有机锌试剂所用的烷基锂试剂，可以是正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂、三甲基硅甲基锂、甲基锂等，优选正丁基锂、正己基锂；所述烷基锂试剂与化合物5的投料摩尔比为0.9:1～2:1，优选1:1～1.2:1。反应温度为－80℃～25℃，反应时间为0.5h～10h，制得化合物5的有机锌试剂。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(1)中，所述锌盐可以是溴化锌、碘化锌、三氟甲磺酸锌，以溴化锌为最优。锌盐与原料的投料摩尔为0.4:1～3:1，优选0.5:1。溶解锌盐的溶液可以是四氢呋喃、2‐甲基四氢呋喃、1,4‐二氧六环、二甘醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚。优选正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚。此外，加入与采用的锌盐相同的负离子的相应锂盐能够增加锌盐在溶剂中的溶解度，锂盐可以是溴化锂、碘化锂、三氟甲磺酸锂；相应地，以溴化锂为最优。锂盐与原料的投料摩尔比为0.4:1～3:1，优选0.5:1。反应温度在－20℃～25℃范围，反应时间在0.5h～10h，制得二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲 基苯基]锌试剂。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(1)中，制备得到的有机锌试剂‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]锌与2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(化合物4)发生亲核取代反应，其中，化合物4与原料的投料摩尔比为0.8:1～3:1，优选0.8:1～1.25:1。反应温度控制范围在25℃～145℃，优选80℃～120℃。反应时间在0.5h～24h，优选3h～6h。可以制得化合物3。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(2)中，脱去糖环上的保护基，用的有机碱或无机碱可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，可以用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、水，有机碱与原料的投料摩尔比为0.5:1～5:1，优选2:1～4:1。反应温度控制在25℃～100℃，优选50℃～80℃。反应时间在0.5h～24h，优选3h～5h。可以制得化合物2。
另一方面，本发明的制备方法提供了伊格列净中间体(化合物3)，结构如下：
化合物3为合成伊格列净关键中间体，此前文献从未有过报道。
在一方面，本发明方法制备得到的伊格列净‐化合物2可以在适当溶剂中L‐脯氨酸混合，并与L‐脯氨酸形成共晶；形成共晶的溶剂可以是甲醇、乙醇以及乙醇和水的混合物。共晶反应温度控制在25℃～100℃，优选80℃～100℃。反应时间为0.25h～10h，优选0.25h～3h。后处理析晶可以制得目标产物‐伊格列净·L‐脯氨酸共晶化合物1。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以任意组合，即得本发明更优选实例。
除特殊说明外，本发明所用的试剂和原料均为市售可得。
本发明的优点在于：
(1)、本发明以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基卤代物为原料制成有机锌试剂，与化合物4直接发生亲核取代反应即可合成得到带有β型手性糖苷键的关键中间体‐化合物3，然后将化合物3脱去特戊酰基保护基制得伊格列净2，避免了现有文献报道的端基碳上羟基甲基化、糖环上羟基乙酰化、端基碳上甲氧基还原等多个步骤，合成过程得到极大的简化，合成成本 大幅降低，收率提高，达到76.86％。
(2)、本发明合成伊格列净β型手性糖苷键，反应温度仅仅需要控制在－20℃～－25℃即可较好完成反应，避免了现有专利路线中有机锂试剂对酯羰基的亲核加成反应通常采用的－78℃的超低温反应，对合成设备要求降低，便于工业化生产。
(3)、本发明对糖环脱保护基和伊格列净与L‐脯氨酸成共晶物的合成工艺进行优化，产物的收率和纯度均高于其它专利。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐1,5‐脱水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
溴化锌(0.676g)和溴化锂(0.261g)中加入正丁醚(8mL)，加热至50℃搅拌2h，冷却备用。氮气保护下，2‐(5‐碘‐2‐氟苄基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(5mL)、正丁醚(5mL)，冷却至－25℃，缓慢滴加1.6mol/L正己基锂正己烷溶液(4.13mL)，控制内温不超过－10℃，滴加完毕后在－20℃下保温反应0.5h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，在10℃下搅拌反应3h。加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(3.48g)甲苯(10mL)溶液，加热至80℃搅拌反应6h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(7mL)、水(20mL)，萃取，有机相用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重结晶得3.452g化合物3的固体，收率：77.65％。纯度：99.45％。熔点：128.9～130.5℃。1H‐NMR(CDCl3):δ7.72(1H,d),7.64(1H,d),7.21‐7.30(4H,m),7.04(1H,t),6.96(1H,s),5.40(1H,t),5.27(2H,m),4.36(1H,d),4.08‐4.21(4H,m),3.82(1H,dd),1.19(9H,s),1.16(9H,s),1.11(9H,s),0.85(9H,s)。
实施例2、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐1,5‐脱水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
溴化锌(0.676g)和溴化锂(0.261g)中加入正丁醚(8mL)，加热至50℃搅拌2h，冷却备用。氮气保护下，2‐(5‐碘‐2‐氟苄基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(5mL)、正丁醚(5mL)，冷却至－ 50℃，缓慢滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液(2.64mL)，控制内温不超过－30℃，滴加完毕后在－50℃下保温反应6h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，在－20℃下搅拌反应8h。加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(6.954g)甲苯(12mL)溶液，加热至25℃搅拌反应24h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有机相用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重结晶得3.237g化合物3的固体，收率：72.81％。纯度：99.36％。
实施例3、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐1,5‐脱水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
碘化锌(1.915g)和碘化锂(0.803g)中加入正丁醚(10mL)，加热至50℃搅拌1.5h，冷却备用。氮气保护下，2‐(5‐碘‐2‐氟苄基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(9mL)、正丁醚(3mL)，冷却至－30℃，缓慢滴加1.6mol/L正己基锂正己烷溶液(4.13mL)，控制内温不超过－20℃，滴加完毕后在－30℃下保温反应5h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，在25℃下搅拌反应1h。加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(4.346g)甲苯(10mL)溶液，加热至145℃回流反应0.5h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有机相用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重结晶得3.552g化合物3的固体，收率79.9％。纯度：99.41％。
实施例4、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐1,5‐脱水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
溴化锌(0.676g)和溴化锂(0.261g)中加入正丁醚(7mL)，加热至50℃搅拌2h，冷却备用。氮气保护下，2‐(5‐溴‐2‐氟苄基)苯并噻吩(1.927g)中加入甲苯(6mL)、正丁醚(4mL)，冷却至－30℃，缓慢滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液(2.88mL)，控制内温不超过－20℃，滴加完毕后在－30℃下保温反应3h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，在－5℃下保温反应4h，加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(4.346g)甲苯(7mL)溶液，加热至120℃搅拌反应4h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有机相用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重结晶得2.783g化合物3的固体，收率：62.6％。纯度：99.29％。
实施例5、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐1,5‐脱水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
溴化锌(0.676g)和溴化锂(0.261g)中加入环戊基甲醚(8mL)，加热至50℃搅拌2h，冷却备用。氮气保护下，2‐(5‐碘‐2‐氟苄基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(6mL)、环戊基甲醚(6mL)，冷却至－30℃，缓慢滴加1.6mol/L正己基锂正己烷溶液(4.5mL)，控制内温不超过－20℃，滴加完毕后在－30℃下保温反应3h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的环戊基甲醚溶液，在－5℃下保温反应4h，加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(4.346g)甲苯(8mL)溶液，加热至120℃搅拌反应4h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有机相用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重结晶得2.088g化合物3的固体，收率：47％。纯度：99.3％。
实施例6、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐1,5‐脱水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
溴化锌(0.676g)和溴化锂(0.261g)中加入甲基叔丁基醚(8mL)，加热至50℃搅拌3h，冷却备用。氮气保护下，2‐(5‐碘2‐氟苄基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(6mL)、甲基叔丁基醚(4mL)，冷却至－40℃，缓慢滴加1.6mol/L正己基锂正己烷溶液(3.94mL)，控制内温不超过－30℃，滴加完毕后在－40℃下保温反应4h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的甲基叔丁基醚溶液，在5℃下保温反应7h，加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(3.48g)甲苯(8mL)溶液，加热至90℃搅拌反应6h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有机相用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重结晶得2.792g化合物3的固体，收率：62.8％。纯度：99.44％。
实施例7、(1S)‐1,5‐脱水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]‐D‐葡糖醇(化合物2)的制备
化合物3(7.41g)中加入甲醇(35mL)，加入甲醇钠(2.161g)，加热回流反应5h，TLC检测反应完毕后，浓缩，剩余物中加入甲醇(10mL)、水(10mL)、乙酸(3g)，加入晶种(0.1g)，5℃下搅拌析晶，抽滤，滤饼用冷的(甲醇:水＝1:1)溶剂(5mL)洗涤，得3.89g化合物2的类白色固体，收率：96.2％。纯度：99.29％。1H‐NMR(CD3OH):δ7.70(1H,d),7.63(1H,d),7.43(1H,dd),7.34‐7.38(1H,m),7.21‐7.26(2H,m),7.08(1H,t),7.01(1H,s),4.18‐4.28(2H,m),4.12(1H,d),3.88(1H,dd),3.70(1H,dd),3.30‐3.50(4H,m)。
实施例8、(1S)‐1,5‐脱水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]‐D‐葡糖醇(化合物2)的制备
在化合物3(7.41g)中加入甲醇(15mL)，加入氢氧化钠(2g)的水(10mL)溶液，加热至50℃搅拌反应10h，TLC检测反应完毕后，加水(10mL)、2mol/L盐酸(2mL)，室温下搅拌析晶， 抽滤，滤饼用水(5mL)洗涤，干燥得3.806g化合物2的类白色固体，收率：94.1％。纯度：99.31％。实施例9、伊格列净L‐脯氨酸共晶物(化合物1)的制备
伊格列净(化合物2)(4.04g)中加入乙醇(25mL)，加入L‐脯氨酸(1.15g)，加热回流反应1h，降温至室温，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，干燥得4.67g化合物1的类白色固体。收率：90％。纯度：99.51％。熔点：194.0～202.1℃。ESI‐MS(m/z):427.16[M+Na]+。1H‐NMR(CD3OH):δ7.75(1H,d),7.67(1H,d),7.45(1H,dd),7.37(1H,m),7.24‐7.31(2H,m),7.10(1H,t),7.07(1H,s),4.23‐4.32(2H,m),4.13(1H,d),3.98(1H,t),3.89(1H,d),3.71(1H,dd),3.31‐3.50(5H,m),3.21‐3.27(1H,m),2.27‐2.34(1H,m),2.09‐2.17(1H,m),1.95‐2.02(2H,m)。