伊格列净的制备方法与流程

技术特征：

1.一种伊格列净的合成方法及工艺，包括如下步骤：

(1)、以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基卤代物5为原料，5在适当的溶剂中与烷基锂反应，随后与锌盐反应制成有机锌试剂‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]锌，再与2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖4发生亲核取代反应制得伊格列净中间体3；

(2)、化合物3经有机碱脱去特戊酰基保护基制得伊格列净2；

其中，所述以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基卤代物5结构中的X选自溴或者碘；

合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应所用的溶剂为四氢呋喃、2‐甲基四氢呋喃、1,4‐二氧六环、二甘醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚和甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯中的一种或者多种混合溶剂；优选地，所述混合溶剂醚类与芳烃的比例为1:1～1:3。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，制备有机锌试剂‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]锌所用的烷基锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂、三甲基硅甲基锂、甲基锂中的一种；优选地，所述烷基锂试剂与4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基卤代物5的投料摩尔比为0.9:1～2:1。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基卤代物5与所述烷基锂试剂反应温度为－80℃～25℃，反应时间为0.5h～10h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，制备有机锌试剂‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]锌所用的锌盐为溴化锌、碘化锌、三氟甲磺酸锌中的一种，所述锌盐与4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基卤代物5的投料摩尔比为0.4:1～3:1。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，制备有机锌试剂的反应温度在－20℃～25℃，反应时间在0.5h～10h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，制备式(3)化合物，2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖与原料的投料摩尔比为0.8:1～3:1。

8.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，亲核取代反应的反应温度为25℃～145℃，反应时间在0.5h～24h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述有机碱或无机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种；所用的溶剂是甲醇、乙醇、水；碱与原料的投料摩尔比为0.5:1～5:1。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为25℃～100℃，反应时间为0.5h～24h。

11.一种伊格列净的中间体，其结构式如3所示：