本发明涉及一种恩格列净渗透泵型控释片，采用聚乙烯-聚维酮作为半透膜材料，属于药物制剂领域。
背景技术：
ii型糖尿病成为日益流行的疾病，其高频率的并发症(如糖尿病足，目盲，肾衰竭等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。
恩格列净（empagliflozin）片是一种口服的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sglt-2）的抑制剂。sglt-2是主要负责从肾小球滤液中再吸收葡萄糖进入体循环的运输者，通过抑制sglt-2，恩格列净减少了肾对滤过葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的肾阈值，从而增加了尿糖的排泄。本品用于ii型糖尿病成人患者的血糖控制，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发，已于2014年6月获得欧盟批准，2014年8月获得美国fda批准。
由于普通剂型服用后可以在短时间内达到高血浆峰浓度，而在下次用药时的血药浓度又很低，特别是局部缺血最严重的清晨，普通剂型的疗效差，给病人带来的副反应较大,因此需要研发一种恩格列净口服渗透泵制剂来满足市场需要。
口服渗透泵制剂比较重要的性能是对药物释放的控制。选取渗透泵制剂的材料是控制该项数据的关键，目标在于得到的成品渗透泵制剂不仅在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，而且储存一段时间后，仍然能有良好的释放性能，在药品规定有效期的后半期，释放性能不会明显下降，即不会出现老化现象。
本发明提供的恩格列净口服渗透泵制剂释放性能优良、稳定性高，长时间放置也不会有明显的老化现象，满足了市场需求。
技术实现要素：
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定释放性能的新型双室型恩格列净渗透泵控释片。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择，意外地发现，半透膜采用乙基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，使用该种材料的半透膜制成的双室型恩格列净渗透泵型控释片，不但可以使药物缓慢而恒定的释放，延长有效血药浓度时间，并可使血药浓度更加平稳，减少不良反应，而且能够在其药品有效期内保持释放性能稳定，释药残留小。
因此，本发明的目的首先在于提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定的释放性能的双室型恩格列净渗透泵型控释片。
本发明所述恩格列净渗透泵控释片的片芯，为双层片，一层为含药层，另一层为助推层，可以采用本领域公知的双室渗透泵控释片的辅料来构成。其中，上层含药层由药物、促渗透活性物质和其他辅料组成；下层助推层由亲水膨胀聚合物、促渗透活性物质和其他辅料以及染色剂组成，再在双层片外包以半透膜，并在上层(含药层)用激光打一小孔，可选地进行薄膜包衣。
作为本发明优选的实施方式之一，本发明提供了一种具有抗老化性能的恩格列净渗透泵控释片，具有如下处方：
1)、片芯处方，以1000片计：
含药层：
恩格列净5-10g
乳糖80g
环糊精25g
微晶纤维素40g
羧甲基纤维素钠18g
乙基纤维素60g
硬脂酸镁2g
助推层：
羟丙基甲基纤维素36g
氯化钠44g
乳糖15g
乙基纤维素30g
硬脂酸镁1g
2)、半透膜包衣液处方
聚乙烯42g
聚维酮23~27g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液处方
胃溶包衣粉10g
水100ml
上述处方中，优选帕哌利酮为5g、10g，最优选5g，对应5mg的规格。
优选半透膜的包衣增重在15％～21％，薄膜衣的包衣增重为3.5％～6％。
上述实施方式的进一步优选，本发明的恩格列净渗透泵控释片具有如下半透膜包衣液处方：
聚乙烯42g
聚维酮25g
乙醇1000ml
优选半透膜的包衣增重在17％～19％。本发明所述恩格列净渗透泵控释片的制备工艺，可以按照渗透泵型控释片的公知技术来进行具体操作，例如混合、制粒、压片、包衣等。
(1)制备含药层颗粒：将处方量的含药层的各组分过筛，按等量递加法混合均匀后，采用湿法制粒法制备含药层颗粒；
(2)制备助推层颗粒：将处方量的助推层的各组分过筛，混合均匀后，采用湿法制粒法制备助推层颗粒；
(3)压制双层片芯：取步骤(1)制得的含药层颗粒和步骤(2)制得的助推层颗粒，按处方量用双层压片机压制双层片芯，片径为5mm～10mm；
(4)包半透衣膜：将步骤(3)制得的双层片芯用半透膜包衣液进行包衣，至增重合格后，经干燥，制得半透膜包衣片，半透膜的包衣增重在15％～21％，优选17％～19％；
(5)打释药孔：在步骤(4)制得的半透膜包衣片的含药层一侧用激光或机械打一个以上释药孔；
(6)包防潮衣膜：在步骤(5)制得的已打释药孔的半透膜包衣片外用薄膜衣包衣液进行包衣，至增重合格后，即增重在3.5％～6％之间，经干燥，质检，包装，即制得恩格列净渗透泵控释片。
此外，本发明还提供了一种改善恩格列净渗透泵型控释片抗老化性能的方法，其特征是采用聚乙烯-聚维酮组合物作为半透膜材料，其中聚乙烯/聚维酮的重量比为42∶23g~27g，优选二者的重量比为42：25。
具体实施方式
实施例1
一、处方
1)、片芯处方，以1000片计：
含药层：
恩格列净5g
乳糖80g
环糊精25g
微晶纤维素40g
羧甲基纤维素钠18g
乙基纤维素60g
硬脂酸镁2g
助推层：
羟丙基甲基纤维素36g
氯化钠44g
乳糖15g
乙基纤维素30g
硬脂酸镁1g
2)、半透膜包衣液处方
聚乙烯42g
聚维酮25g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液处方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、详细制备工艺
1、恩格列净片芯制备工艺：片芯为双层片，一层为含药层，另一层为助推层。
制备工艺如下：
(1)制备含药层颗粒：将处方量的含药层的各组分过筛，按等量递加法混合均匀后，采用湿法制粒法制备含药层颗粒；
(2)制备助推层颗粒：将处方量的助推层的各组分过筛，混合均匀后，采用湿法制粒法制备助推层颗粒；
(3)压制双层片芯：取步骤(1)制得的含药层颗粒和步骤(2)制得的助推层颗粒，按处方量用双层压片机压制双层片芯，片径为5mm～10mm；
(4)包半透衣膜：将步骤(3)制得的双层片芯用半透膜包衣液进行包衣，至增重合格后，经干燥，制得半透膜包衣片，半透膜的包衣增重在17％～19％；
(5)打释药孔：在步骤(4)制得的半透膜包衣片的含药层一侧用激光或机械打一个以上释药孔；
(6)包防潮衣膜：在步骤(5)制得的已打释药孔的半透膜包衣片外用薄膜衣包衣液进行包衣，至增重合格后，即增重在3.5％～6％之间，经干燥，质检，包装，即制得恩格列净渗透泵控释片。
实施例2
一、处方
1)、片芯处方，以1000片计：
含药层：
恩格列净10g
乳糖80g
环糊精25g
微晶纤维素40g
羧甲基纤维素钠18g
乙基纤维素60g
硬脂酸镁2g
助推层：
羟丙基甲基纤维素36g
氯化钠44g
乳糖15g
乙基纤维素30g
硬脂酸镁1g
2)、半透膜包衣液处方
聚乙烯42g
聚维酮25g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液处方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、详细制备工艺同实施例1
实施例3
一、处方
1)、片芯处方，以1000片计：
含药层：
恩格列净5g
乳糖80g
环糊精25g
微晶纤维素40g
羧甲基纤维素钠18g
乙基纤维素60g
硬脂酸镁2g
助推层：
羟丙基甲基纤维素36g
氯化钠44g
乳糖15g
乙基纤维素30g
硬脂酸镁1g
2)、半透膜包衣液处方
聚乙烯42g
聚维酮27g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液处方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、详细制备工艺同实施例1
对比实施例1
一、处方1)、片芯处方，以1000片计：
含药层：
恩格列净5g
乳糖80g
环糊精25g
微晶纤维素40g
羧甲基纤维素钠18g
乙基纤维素60g
硬脂酸镁2g
助推层：
羟丙基甲基纤维素36g
氯化钠44g
乳糖15g
乙基纤维素30g
硬脂酸镁1g
2)、半透膜包衣液处方
乙基纤维素42g
聚维酮25g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液处方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、详细制备工艺同实施例1
对比实施例2
一、处方
1)、片芯处方，以1000片计：
含药层：
恩格列净5g
乳糖80g
环糊精25g
微晶纤维素40g
羧甲基纤维素钠18g
乙基纤维素60g
硬脂酸镁2g
助推层：
羟丙基甲基纤维素36g
氯化钠44g
乳糖15g
乙基纤维素30g
硬脂酸镁1g
2)、半透膜包衣液处方
聚乙烯35g
聚维酮35g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液处方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、详细制备工艺同实施例1
试验例1、释放度和含量的测定及结果照中国药典2005年版中附录所提到的释放度测定法和高效液相色谱法分别测定实施例1-3和对比实施例1-3的释放度和含量
释放度及含量测定结果如表1：
表1实施例1-3和对比实施例1-释放度和含量测定结果
结果表明，实施例1的恩格列净渗透泵控释片释放性能良好，长期放置基本没有老化现象。
试验例2、膜减重实验：
实验方法：除去最外层薄膜衣后，将半透膜从片芯上剥离，除去残留在其上面的片芯粉末，称重，放入含有500ml蒸馏水的溶出杯中，37℃，按中国药典2005年版二部附录xc溶出度测定第一法(转篮法)操作，转速为每分钟50转，分别于1h，2h取样，50℃烘干，放冷至室温，称重。计算减重比。计算公式：膜减重百分比(％)＝(1-wt/w0)×100％wt：不同取样时间点烘干后的膜重量；w0：膜的初始重量，结果见下表2：
表2室温长期放置后的膜减重结果
膜减重实验表明，采用了特定辅料制备得到的恩格列净片剂（实施例1-3）的膜的稳定性和通透性最优。
由实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是包合物的组分用量比例改变，或辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的恩格列净渗透泵控释片半透膜减重有明显变化，膜的稳定性显著降低。