本申请涉及一种片剂，具体地，是沙芬酰胺包合物片剂。
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：沙芬酰胺，英文名：dronedaronehydrochloride，其cas号为141625-93-6，化学名为n-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺盐，是法国赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常药物，该药与胺碘酮具有类似的结构和电生理作用，但它不含碘，故不会引起与碘相关的不良反应，为后者的替代更新药物。2009年7月经fda批准首次在美国上市。本品适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律，临床主要用于治疗心律失常。沙芬酰胺在含水介质中溶解度很低，特别是其溶解度在室温下呈现ph依赖性，在ph3到5的范围内有最大溶解度，约是1-2mg/ml，在ph约6到7下溶解度变得很低，在ph=7下溶解度只有10μg/ml。导致沙芬酰胺胃肠道给药的生物利用率低，因此必须找到能提高沙芬酰胺溶出度的方法，以提高其生物利用度。对于沙芬酰胺这种特性，通过特定技术才能达到临床需要的效果，而现市场上的恩格列奈制剂往往具有有生产成本高，运输、保存不便等缺点不能很好地大规模生产，质量控制也相对较难。本发明提供一种沙芬酰胺的固体制剂，解决其特殊的溶解性问题，并且生产运输方面也能更加可控，更能够节约成本。本发明所提供的沙芬酰胺片剂崩解迅速，生物利用度高，增加药物溶出度与生物利用度，提高药物稳定性的基础上，降低生产成本，使沙芬酰胺更适合大规模生产。技术实现要素：本发明为了解决现有沙芬酰胺制剂生物利用度低的缺点，发明了沙芬酰胺包合物片剂。包合物具有以下优点：增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。申请人发现，现将沙芬酰胺制备成包合物，再结合特定的辅料制备成片剂，具有稳定性高、崩解速度快和生物利用度高的优点。本申请提供一种沙芬酰胺的片剂，其中包括：沙芬酰胺包合物15-20份填充剂30-40份粘合剂5-10份崩解剂10-15份润滑剂0.1-2份沙芬酰胺包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为沙芬酰胺，包合材料为β环糊精。活性成分与包合材料的重量比例为1:1-1:2，优选1:1.5。实验证明，α环糊精，羟丙基β环糊精，羟基β环糊精制备得到的沙芬酰胺包合物在崩解速度、稳定性、溶出度等方面效果远远次于β环糊精制备得到的包合物。不同包合材料对沙芬酰胺包合物的影响包合材料溶解速度(min)稳定性包合率α-环糊精11一般89%β-环糊精5好98%羟基β-环糊精8好92%羟丙基-β-环糊精131一般86%试验方法参照2010版中国药典二部规定的方法。在本申请中，选用特定辅料制备沙芬酰胺包合物片剂。其中所述填充剂为预胶化淀粉和乳糖的组合物，二者重量比例为3.2:4.9，粘合剂为聚维酮，崩解剂为微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合物，二者重量比例为1.4:6.7，润滑剂选自硬脂酸镁。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备沙芬酰胺包合物片剂，选用此特定辅料制备得到的沙芬酰胺包合物片剂在崩解速度、稳定性、溶出度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的沙芬酰胺包合物片剂。沙芬酰胺包合物的制备方法包括：（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将沙芬酰胺与β环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或（2）以固体形式，将沙芬酰胺与β环糊精反应；或（3）沙芬酰胺与β环糊精反应进行高能研磨。本发明所述计量均为重量。优选地，片剂的处方为（按重量计）：沙芬酰胺包合物18份预胶化淀粉和乳糖的组合物32份聚维酮9.5份微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合物12份硬脂酸镁1份实施例1处方沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β环糊精为1:1.5沙芬酰胺包合物18份预胶化淀粉和乳糖的组合物(二者重量比例为3.2:4.9）32份聚维酮9.5份微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为3:7)12份硬脂酸镁1份制备方法：1.按照下述方法制备沙芬酰胺包合物：（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将沙芬酰胺与β环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或（2）以固体形式，将沙芬酰胺与β环糊精反应；或（3）沙芬酰胺与β环糊精反应进行高能研磨。2.将沙芬酰胺包合物粉碎过100目筛，将其余辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀（硬脂酸镁除外）制粒，20目筛整粒，35℃干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过20目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时限为38秒。实施例2处方沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β环糊精为1:1沙芬酰胺包合物18份预胶化淀粉和乳糖的组合物(二者重量比例为3.2:4.9）32份聚维酮9.5份微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为3:7)12份硬脂酸镁1份制备方法同上。所得片剂分散时限为41秒。实施例3沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β环糊精为1:2沙芬酰胺包合物18份预胶化淀粉和乳糖的组合物(二者重量比例为3.2:4.9）32份聚维酮9.5份微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为3:7)12份硬脂酸镁1份制备方法同上。所得片剂分散时限为45秒。实施例4将实施例1所述沙芬酰胺和β环糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均匀膏体，经真空干燥后得白色粉末，该粉末的水中溶解性能较未包合的沙芬酰胺提高了14倍。对比实施例1沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β环糊精为1:4沙芬酰胺包合物18份预胶化淀粉和乳糖的组合物(二者重量比例为3.2:4.9）32份聚维酮9.5份微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为3:7)12份硬脂酸镁1份制备方法同上。所得片剂分散时限为123秒。对比实施例2沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β环糊精为1:1.5沙芬酰胺包合物18份预胶化淀粉和乳糖的组合物(二者重量比例为3.2:4.9）32份聚维酮9.5份微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为1:1)12份硬脂酸镁1份制备方法同上。所得片剂分散时限为165秒。对比实施例3沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β环糊精为3:1沙芬酰胺包合物18份预胶化淀粉和乳糖的组合物(二者重量比例为3.2:4.9）32份聚维酮9.5份微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为3:7)12份硬脂酸镁1份制备方法同上。所得片剂分散时限为191秒。对比实施例4沙芬酰胺包合物18份预胶化淀粉32份聚维酮9.5份微晶纤维素12份硬脂酸镁1份制备方法同上。所得片剂分散时限为146秒。试验例1沙芬酰胺片剂分散均匀性和体外溶出度测定（1）按照2010版中国药典二部规定的方法，取实施例1、2及对比实施例1-6片剂各6片，置250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，振摇，测得分散时限，结果如下表。表1分散时限样品分散时限（秒）样品分散时限实施例138实施例241实施例345对比实施例1123对比实施例2165对比实施例3191对比实施例4146（2）溶出度试验结果显示：照2010版中国药典二部规定的溶出度测定法，依法操作，照紫外可见分光光度法测定每片溶出量，结果为在45秒内实施例1-3片剂的溶出百分率在75%-80%，在60秒内已基本全部溶出。对比实施例1-4片在120分钟后溶出百分率在50%-80%，5分钟内基本全部溶出。结果见表1.和表2.表2溶出百分率由表1和表2的实验数据可以看出，采用了特定辅料制备得到的沙芬酰胺片剂（实施例1-3）的分散性和溶出度最优。由表1和表2的实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是包合物的组分用量比例改变，或辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的沙芬酰胺片剂的分散性和溶出度均显著降低。试验例2沙芬酰胺片剂稳定性试验对实施例1的外观、溶出度、含量及崩解时间进行了影响因素考察。（1）高温试验：取实施例1样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.（2）高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度rh90%±5%的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.（3）强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500lx±500lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.表3.实施例1片剂高温高湿及强光下稳定性以上数据显示，本沙芬酰胺片剂具有稳定性高、崩解速度快和生物利用度高的优点，另外，本发明原辅料无需采用特殊分散技术处理，同时制备方法简单，生产成本得到降低，使得其成型工艺更简便，生产成本更低，有利于工业化生产。当前第1页12