本申请涉及一种片剂，具体地，是帕潘立酮包合物片剂。
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：帕潘立酮在临床上用于精神分裂症的治疗。帕潘立酮中间体英文化学名为4-（6-fluoro-3a,7a-dihydrobenzo[d]isoxazol-3-yl）-1-(2-(9-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)ethyl)piperidine1-oxide，分子式为c23h27fn4o4。由美国强生公司开发，2006年12月经美国fda批准上市。研究显示其可有效延迟精神分裂症的复发率，能够用于精神分裂症急性短期和长期维持性治疗减轻病症长期使用可有效稳定患者病情。临床实验证明，其对精神分裂症阳性症状和阴性症状均有疗效。帕潘立酮现有制剂主要有普通片剂、口腔崩解片、注射剂等，其中的上市剂型以口服固体制剂为主。由于患者群体的特殊性，患者在吞咽固体口服剂型时有困难，片剂、胶囊这些剂型在胃肠道溶出度较差，生物利用度不高，且不适合吞咽。而针剂和膜剂通常具有生产成本高，运输、保存不便等缺点不能很好地大规模生产，质量控制也相对较难。本发明提供一种帕潘立酮的舌下固体制剂，在增加患者依从性的同时，还能够避免首过效应，并且生产运输方面也能更加可控，更能够节约成本。帕潘立酮目前主要有片剂、胶囊、注射剂等剂型供临床使用，这些剂型在胃肠道溶出度较差，生物利用度不高。帕潘立酮目前上市的普通剂型有：片剂、口崩片、注射剂等，使帕潘立酮成为精神疾病治疗领域的一线用药及满足临床上的需求。市场上已有的药品制备方法往往比较繁琐，生产工艺复杂，不仅加大了生产成本，还使生产过程难以控制。本发明所提供的帕潘立酮片剂崩解迅速，生物利用度高，增加药物溶出度与生物利用度，提高药物稳定性的基础上，降低生产成本，使帕潘立酮更适合大规模生产。技术实现要素：本发明为了解决现有帕潘立酮制剂生物利用度低的缺点，发明了帕潘立酮包合物片剂。包合物具有以下优点：增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。申请人发现，现将帕潘立酮制备成包合物，再结合特定的辅料制备成片剂，具有稳定性高、崩解速度快和生物利用度高的优点。本申请提供一种帕潘立酮的片剂，其中包括：帕潘立酮包合物20-30份填充剂35-55份粘合剂15-25份崩解剂2-5份润滑剂0.1-1份帕潘立酮包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为帕潘立酮，包合材料为β-环糊精。活性成分与包合材料的重量比例为2:1-1:5，优选1:3。实验证明，α-环糊精，羟丙基β-环糊精，羟基β-环糊精制备得到的帕潘立酮包合物在崩解速度、稳定性、溶出度等方面效果远远次于β-环糊精制备得到的包合物。不同包合材料对帕潘立酮包合物的影响包合材料溶解速度(min)稳定性包合率α-环糊精12一般87%β-环糊精4好96%羟基β-环糊精7一般77%羟丙基-β-环糊精11好83%试验方法参照2010版中国药典二部规定的方法。在本申请中，选用特定辅料制备帕潘立酮包合物片剂。其中所述填充剂为预胶化淀粉和羧甲纤维素的组合物，二者重量比例为4:5，粘合剂为微晶纤维素，崩解剂为交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合物，二者重量比例为3:4.7，润滑剂选自硬脂酸镁。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备帕潘立酮包合物片剂，选用此特定辅料制备得到的帕潘立酮包合物片剂在崩解速度、稳定性、溶出度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的帕潘立酮包合物片剂。帕潘立酮包合物的制备方法包括：（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将帕潘立酮与β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或（2）以固体形式，将帕潘立酮与β-环糊精反应；或（3）帕潘立酮与β-环糊精反应进行高能研磨。本发明所述计量均为重量。优选地，片剂的处方为（按重量计）：帕潘立酮包合物25份预胶化淀粉和羧甲纤维素的组合物(二者重量比为4:5)50份微晶纤维素21.5份交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合物（二者重量比为：3:4.7）3份硬脂酸镁0.5份实施例1处方帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-环糊精为1:3帕潘立酮包合物25份预胶化淀粉和羧甲纤维素的组合物(二者重量比为4:5)50份微晶纤维素21.5份交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合物（二者重量比为：3:4.7）3份硬脂酸镁0.5份制备方法：1.按照下述方法制备帕潘立酮包合物：（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将帕潘立酮与β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或（2）以固体形式，将帕潘立酮与β-环糊精反应；或（3）帕潘立酮与β-环糊精反应进行高能研磨。2.将帕潘立酮包合物粉碎过100目筛，将其余辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀（硬脂酸镁除外）制粒，20目筛整粒，38℃干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过20目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时限为39秒。实施例2处方帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-环糊精为2：1帕潘立酮包合物25份预胶化淀粉和羧甲纤维素的组合物(二者重量比为4:5)50份微晶纤维素21.5份交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合物（二者重量比为：3:4.7）3份硬脂酸镁0.5份制备方法同上。所得片剂分散时限为37秒。实施例3帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-环糊精为1:5帕潘立酮包合物25份预胶化淀粉和羧甲纤维素的组合物(二者重量比为4:5)50份微晶纤维素21.5份交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合物（二者重量比为：3:4.7）3份硬脂酸镁0.5份制备方法同上。所得片剂分散时限为40秒。实施例4将实施例1所述帕潘立酮和β-环糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均匀膏体，经真空干燥后得白色粉末，该粉末的水中溶解性能较未包合的帕潘立酮提高了50倍。对比实施例1帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-环糊精为1:3帕潘立酮包合物25份预胶化淀粉和羧甲纤维素的组合物(二者重量比为1:1)50份微晶纤维素21.5份交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合物（二者重量比为：3:4.7）3份硬脂酸镁0.5份制备方法同上。所得片剂分散时限为139秒。对比实施例2帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-环糊精为1:3帕潘立酮包合物25份预胶化淀粉和羧甲纤维素的组合物(二者重量比为4:5)50份微晶纤维素21.5份交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合物（二者重量比为：1:1）3份硬脂酸镁0.5份制备方法同上。所得片剂分散时限为121秒。对比实施例3帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-环糊精为3:1帕潘立酮包合物25份预胶化淀粉和羧甲纤维素的组合物(二者重量比为4:5)50份微晶纤维素21.5份交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合物（二者重量比为：3:4.7）3份硬脂酸镁0.5份制备方法同上。所得片剂分散时限为193秒。对比实施例4帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-环糊精为1:3帕潘立酮包合物25份乳糖50份微晶纤维素21.5份低取代-羟丙基纤维素3份硬脂酸镁0.5份制备方法同上。所得片剂分散时限为162秒。试验例1帕潘立酮片剂分散均匀性和体外溶出度测定（1）按照2010版中国药典二部规定的方法，取实施例1、2及对比实施例1-6片剂各6片，置250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，振摇，测得分散时限，结果如下表。表1分散时限样品分散时限（秒）样品分散时限实施例139实施例237实施例340对比实施例1139对比实施例2121对比实施例3193对比实施例4162（2）溶出度试验结果显示：照2010版中国药典二部规定的溶出度测定法，依法操作，照紫外-可见分光光度法测定每片溶出量，结果为在70秒内实施例1-3片剂的溶出百分率在80-90%左右，在90秒内已基本全部溶出。对比实施例1-4片在3分钟后溶出百分率在60-70%左右，10分钟内基本全部溶出。结果见下表1.和表2.表2溶出百分率由表1和表2的实验数据可以看出，采用了特定辅料制备得到的帕潘立酮片剂（实施例1-3）的分散性和溶出度最优。由表1和表2的实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是包合物的组分用量比例改变，或辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的帕潘立酮片剂的分散性和溶出度均显著降低。试验例2帕潘立酮片剂稳定性试验对实施例1的外观、溶出度、含量及崩解时间进行了影响因素考察。（1）高温试验：取实施例1样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.（2）高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度rh90%±5%的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.（3）强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500lx±500lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.表3.实施例片剂高温高湿及强光下稳定性以上数据显示，本帕潘立酮片剂具有稳定性高、崩解速度快和生物利用度高的优点，另外，本发明原辅料无需采用特殊分散技术处理，同时制备方法简单，生产成本得到降低，使得其成型工艺更简便，生产成本更低，有利于工业化生产。当前第1页12