本发明涉及化学药物制剂
技术领域：
，具体而言，涉及一种注射用左卡尼汀冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
：左卡尼汀：(r)-3-羧基-2-羟基-n，n，n-三甲基-1-丙胺氢氧化物，内盐。左卡尼汀(又称左旋肉碱)广泛存在于哺乳类动物肌体组织内的天然物质，是哺乳动物能量代谢必需的营养物质，人类可从动物食品中摄取，也可自身合成，主要分布于人体心肌、骨骼肌中。左卡尼汀主要功能是促进脂类代谢，对于各种组织缺血缺氧，左卡尼汀通过增加脂类代谢、能量产生而提高组织器官的供能，尤其是心肌细胞、脑、肾脏等多组织器官，从而提高缺血缺氧的组织器官功能。左卡尼汀其他功能包括：促进中等长链脂肪酸的氧化作用，防止缺血缺氧的细胞因脂肪酸堆积导致酸中毒死亡；脂肪酸过氧化物酶的氧化作用；对结合的辅酶a和游离的辅酶a二者比率的缓冲作用及从酮类物质、丙酮酸、氨基酸(包括支链氨基酸)中产生能量，去除过高辅酶a的毒性，调节血中氨的浓度。主要用于慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高血脂症、以及低血压和透析中肌肉痉挛等。也广泛用于各种组织缺血、缺氧性疾病治疗，尤其适于治疗缺血性心律失常、稳定性心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭治疗机等心脏方面疾病。左卡尼汀有小容量注射剂和冻干粉针剂两种剂型。目前，制备左卡尼汀冻干粉针剂，为了增加稳定性而经常加入各种缓冲系统，如：氯化钠和枸橼酸缓冲液，或用能引起酸中毒而易导致死亡的非药用辅料——乳酸作为ph调节剂，给产品安全带来隐患。而本发明不用缓冲系统、仅使用辅料甘露醇作为冻干骨架，处方合理、工艺简单，有鉴于此，特提出本发明。技术实现要素：本发明的第一目的在于提供一种注射用左卡尼汀冻干粉针剂的组合物，以解决该冻干粉针剂需要添加各种稳定剂才能保持产品质量稳定这一问题。该组合物是由左卡尼汀和甘露醇组成，所述左卡尼汀与甘露醇的质量比为1:(1.0～1.5)，不添加任何稳定剂，利用优选的工艺参数和产品自身稳定性，所制备产品质量稳定可达36个月，比一般冻干粉针剂稳定性保持24个月还长12个月。本发明的第二目的在于提供一种注射用左卡尼汀冻干粉针剂的制备方法，依照优选后的工艺参数，用无菌操作法将药物溶液过滤除菌，分装于灭菌的西林瓶中，经过冷冻、抽真空使得冻结水分直接升华除去，升温干燥后留下块状固体，压胶塞，出箱，轧铝盖，即得。该冻干粉针剂不添加稳定剂，利用优选的工艺参数和产品自身稳定性质，避免了添加稳定剂给产品带来的安全隐患，具有组合物配方合理、制备工艺简单、产品质量稳定、临床不良反应少等优点，可以长期生产供临床使用。为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：一种注射用左卡尼汀冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：(1)、将甘露醇加入注射用水中搅拌使之溶解，然后加入左卡尼汀搅拌使之溶解，溶解后再加入适量的注射用水继续搅拌，得到混合液；(2)、调节混合液的ph＝6.5～8.5，加入活性炭并加入注射用水定容，搅拌吸附后除炭过滤，再经过滤芯过滤，药液搅拌后除菌过滤，然后分装；优选的，所述分装采用西林瓶，更优选的西林瓶容积为15～20ml；优选的，定容后每7～8ml溶液中含有1g左卡尼汀；(3)、分装后进行真空冷冻干燥操作，先在-40～-45℃预冻2～3小时，然后在-45～-15℃升华15～18小时，再在-15～0℃升华11～13小时，最后干燥，得到左卡尼汀冻干粉；优选的，干燥温度为40～50℃，干燥时间为2～3小时，更优选的干燥温度为40～45℃；；优选的所述干燥后还包括：压胶塞、出箱、轧铝盖的操作。优选的，在步骤(1)中，所述左卡尼汀与甘露醇的质量比为1:(1.0～1.5)。优选的，在步骤(1)中，所述将甘露醇加入注射用水中搅拌使之溶解的过程中，所述注射用水温度为60～70℃。优选的，在步骤(1)中，所述溶解后再加入适量的注射用水继续搅拌的过程中，所述注射用水温度为低于60℃，更优选的，所述搅拌时间不小于10分钟。优选的，在步骤(2)中，采用盐酸溶液或者氢氧化钠溶液调节所述混合液的ph＝6.5～8.5，更优选的，所述盐酸溶液或者氢氧化钠溶液的浓度为1.0～2.0mol/l。优选的，在步骤(2)中，所述活性炭用量按照定容后溶液的体积每100ml加入1～2g计算，更优选的，所述活性炭在加入之前用适量注射用水制成湿炭。优选的，在步骤(2)中，所述搅拌吸附后除炭过滤的过程中，采用钛棒进行除炭过滤，所述钛棒的孔径为1～5微米，更优选的，所述搅拌吸附时间为15～30分钟。优选的，在步骤(2)中，所述滤芯过滤的滤芯孔径为0.45～1.2微米。优选的，在步骤(2)中，所述搅拌后除菌过滤的过程中，所述除菌过滤的滤器孔径不大于0.22微米，更优选的滤器孔径为0.22微米，更优选的，所述搅拌时间不小于10分钟。优选的，所述制备方法所制备的注射用左卡尼汀冻干粉针剂。与现有技术相比，本发明的有益效果为：(1)本申请所提供一种注射用左卡尼汀冻干粉针剂的组合物，该组合物由左卡尼汀和甘露醇组成，辅料简单仅仅使用甘露醇，处方构成合理、不添加任何稳定剂，利用产品自身性质保持稳定，避免了稳定剂给产品带来安全隐患。(2)本申请所提供一种注射用左卡尼汀冻干粉针剂的制备方法，具有制备工艺简单、产品质量稳定、有效期长达30个月等优点，产品可以长期生产供临床使用，不良反应极少。具体实施方式下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。一种注射用左卡尼汀冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：(1)、将甘露醇加入注射用水中搅拌使之溶解，然后加入左卡尼汀搅拌使之溶解，溶解后再加入适量的注射用水继续搅拌，得到混合液；(2)、调节混合液的ph＝6.5～8.5，加入活性炭并加入注射用水定容，搅拌吸附后除炭过滤，再经过滤芯过滤，药液搅拌后除菌过滤，然后分装；优选的，所述分装采用西林瓶，更优选的西林瓶容积为15～20ml；优选的，定容后每7～8ml溶液中含有1g左卡尼汀；(3)、分装后进行真空冷冻干燥操作，先在-40～-45℃预冻2～3小时，然后在-45～-15℃升华15～18小时，再在-15～0℃升华11～13小时，最后干燥，得到左卡尼汀冻干粉；优选的，干燥温度为40～50℃，干燥时间为2～3小时，更优选的干燥温度为40～45℃；优选的所述干燥后还包括：压胶塞、出箱、轧铝盖的操作。在本申请中，左卡尼汀冻干粉针剂的制备方法，是用无菌操作法将滤过除菌的药物溶液分装于灭菌的西林瓶中，经过冷冻、抽真空使得冻结水分直接升华除去，升温干燥后留下块状固体，压胶塞，出箱，轧铝盖，即得。具有制备工艺简单、产品质量稳定等优点，可以长期生产供临床使用。制备过程中，着重对处方组成、活性炭添加量、ph值控制及冻干曲线等参数筛选获得进行了一系列的研究和筛选。在本申请中，采用注射用水为溶剂，左卡尼汀原料易溶于水，注射用水是制备最常用且廉价易得的溶剂，同是也考虑到左卡尼汀在水溶液中的稳定性。甘露醇是冻干制剂首选辅料，制备后的左卡尼汀冻干粉粉针剂，外观性状理想，块状饱满，并且成品在水中可以迅速溶解。优选的，在步骤(1)中，所述左卡尼汀与甘露醇的质量比为1:(1.0～1.5)。在本申请中，甘露醇作为冻干制剂辅料，其质量不小于加入的左卡尼汀。优选的，在步骤(1)中，所述将甘露醇加入注射用水中搅拌使之溶解的过程中，所述注射用水温度为60～70℃。在本申请中，温度为60～70℃的注射用水有利于甘露醇迅速溶解而不破坏甘露醇的性质。优选的，在步骤(1)中，所述溶解后再加入适量的注射用水继续搅拌的过程中，所述注射用水温度低于60℃，更优选的，所述搅拌时间不小于10分钟。在本申请中，加入注射用水的温度低于60℃，以避免破坏左卡尼汀的稳定性。优选的，在步骤(2)中，采用盐酸溶液或者氢氧化钠溶液调节所述混合液的ph＝6.5～8.5，更优选的，所述盐酸溶液或者氢氧化钠溶液的浓度为1.0～2.0mol/l。在本申请中，选用由中国药典收载并在制药行业经常使用的盐酸或者氢氧化钠溶液作为溶液的ph调节剂。优选的，在步骤(2)中，所述活性炭用量按照定容后溶液的体积每100ml加入1～2g计算，更优选的，所述活性炭在加入之前用适量注射用水制成湿炭。在本申请中，活性炭常用于吸附药液中原辅料带来的杂质和热源，提高药品质量。但用量过大，一方面吸附主药，使药物含量降低；另一方面活性炭本身也会给药液带来杂质，影响产品质量，因此需要选择合适的活性炭用量。按照定容后溶液体积每100ml加入1～2g活性炭，药液澄清度合格，且对左卡尼汀吸附不显著。优选的，在步骤(2)中，所述搅拌吸附后除炭过滤的过程中，采用钛棒进行除炭过滤，所述钛棒的孔径为1～5微米，更优选的，所述搅拌吸附时间为15～30分钟。钛棒的孔径在1～5微米之间，可以有效过滤溶液中的活性炭。优选的，在步骤(2)中，所述滤芯过滤的滤芯孔径为0.45～1.2微米。优选的，在步骤(2)中，所述搅拌后除菌过滤的过程中，所述除菌过滤的滤器孔径不大于0.22微米，更优选的滤器孔径为0.22微米，更优选的，所述搅拌时间不小于10分钟。除菌滤芯的滤器孔径不大于0.22微米，否则不能有效除菌。优选使用孔径为0.22微米的滤芯。在本申请中，药液分别进行除炭、除菌过滤，过滤中依次减小过滤器的孔径，有助于过滤活性炭、杂质和微生物，得到合格药液。优选的，所述的制备方法所制备的注射用左卡尼汀冻干粉针剂。在本申请中，真空冷冻干燥之前需要对处方配制的溶液进行共晶点、共熔点确定，以便制定冻干曲线。共晶点是指物料中的水分全部冻结的温度。要保证药物完全冻结，预冻温度一般要比共晶点低10～20℃。若预冻温度过低，增加能耗和生产成本；若预冻温度高于共晶点，则不能保证药物中的水分完全冻结，水分将不能完全以冰的形式升华，残留水分导致药物在干燥过程中发生块状物收缩变形、甚至融化。另外，未冻结的水分中所含溶质，在干燥过程中可能随内部水分向块状物表面迁移，出现冻干块状物表面硬化现象。物料共熔点是指完全冻结的物料，当温度升至某一值时，物料内部的冰晶开始熔化时的温度。升华时加热温度不能快速高于共熔点，没除尽的水分会在物料内部产生气泡或充气膨胀，影响冻干制品的外观性状。故测定物料的共晶点、共熔点，对冷冻干燥工艺方案的制定及优化极为重要。在本申请中，按照所述方法制备的注射用左卡尼汀冻干粉针剂，性状为白色冻干块状物，ph值在6.5～8.5，有关物质不大于1％，含量在95.0％～105.0％之间，符合质量标准要求。该冻干粉针剂不添加稳定剂，利用产品自身性质保持稳定，避免了稳定剂给产品带来安全隐患。实施例1处方：制备方法：(1)将胶塞洗涤、灭菌、干燥冷却后备用；将西林瓶洗涤、干燥、灭菌、降温后使用；将铝盖洗涤、干燥冷却后备用。(2)准确称取甘露醇、左卡尼汀，将浓配罐加入总体积60％的60～70℃的注射用水中，开启搅拌器，加入甘露醇，搅拌使溶解，再加入左卡尼汀，搅拌使溶解，加入60℃以下的注射用水至总体积的95％，搅拌10分钟以上，用1.0mol/l盐酸溶液调节及检测ph值为6.5。(3)称量1％(w/v)的活性炭14g，用适量注射用水制成湿炭后，倒入浓配罐中，定容至全量，搅拌吸附30分钟，通过1μm的钛棒除炭过滤，再经0.45μm滤芯至稀配罐中，药液搅拌10分钟以上，质检员抽取样品送化验室进行中间品检测，中间品检验合格后，对药液进行除菌过滤，滤器孔径为0.22μm，药液传至灌装间的贮液罐。(4)将药液进行灌装，每瓶7ml，分装于15ml西林瓶中，半压胶塞。(5)真空冷冻干燥：预冻：温度为-40℃，预冻2小时。升华：温度为-45℃～-15℃下升华15小时，然后在温度为-15℃～0℃下升温11小时；干燥：温度40℃保持2小时；最后冻干机停机后，压胶塞，出箱，轧铝盖，即得。实施例2处方：制备方法：(1)同实施例1中的步骤(1)。(2)与实施例1基本相同，只是用2.0mol/l盐酸溶液调节及检测ph值为6.5。(3)同实施例1中的步骤(3)。(4)同实施例1中的步骤(4)。(5)真空冷冻干燥：预冻：温度为-45℃，预冻3小时。升华：温度为-45℃～-15℃下升华18小时，然后在温度为-15℃～0℃下升温13小时；干燥：温度50℃保持3小时；然后冻干机停机后，压胶塞，出箱，轧铝盖，即得。实施例3处方：制备方法：与实施例1相同。实施例4处方：与实施例1相同。制备方法：制备方法与实施例1基本相同，只是在步骤(2)中，用1.0mol/l盐酸溶液调节及检测ph值为7.0。实施例5处方：与实施例1相同。制备方法：制备方法与实施例1基本相同，只是在步骤(2)中，用1.0mol/l氢氧化钠溶液调节及检测ph值为8.0。实施例6处方：与实施例1相同。制备方法：制备方法与实施例1基本相同，只是在步骤(2)中，用1.0mol/l氢氧化钠溶液调节及检测ph值为8.5。实施例7处方：与实施例1相同。制备方法：制备方法与实施例1基本相同，只是在步骤(3)中，称量2％(w/v)的活性炭140g，除炭过滤的钛棒由5μm代替1μm，滤芯由1.2μm代替0.45μm。对比例1制备方法与实施例1相同，只是在实施例1处方中，使用1000g乳糖代替1300g甘露醇。对比例2制备方法与实施例1相同，只是在实施例1处方中，使用1000g右旋糖酐代替1300g甘露醇。对比例3制备方法与实施例1相同，只是在实施例1处方中，使用500g甘露醇代替1300g甘露醇。对比例4制备方法与实施例1相同，只是在实施例1处方中，使用666.5g甘露醇和280g乳糖代替1300g甘露醇。对比例5制备方法与实施例1相同，只是在实施例1处方中，使用400.5g甘露醇和420g乳糖代替1300g甘露醇。对比例6处方与实施例1相同，制备方法与实施例1基本相同，只是在步骤(2)中，未进行ph调节，检测原液ph＝7.5。对比例7处方与实施例1相同，制备方法与实施例1基本相同，只是在步骤(3)中，不添加活性炭进行吸附。对比例8处方与实施例1相同，制备方法与实施例1基本相同，只是在步骤(3)中，称量0.5％(w/v)活性炭35g。对比例9处方与实施例1相同，制备方法与实施例1基本相同，只是在步骤(3)中，称量2.5％(w/v)活性炭175g。实验例1左卡尼汀在溶剂中的稳定性测试由于本品制备过程中首先要将药物溶解，左卡尼汀原料易溶于水，注射用水是制备最常用且廉价易得的溶剂，需要考察左卡尼汀在水溶液中的稳定性。具体方法：将200g左卡尼汀加入到1400ml(60～70℃)注射用水中，搅拌使溶解，温度保持在60～70℃，0、1、3、8、24小时分别检测有关物质，考察稳定性，结果见表1。表1稳定性考察测试结果时间/h013824有关物质含量/％0.660.690.720.710.76实验结果表明，左卡尼汀在水溶液中稳定性较好，可选注射用水为本品的溶剂。实验例2左卡尼汀冻干粉针剂中辅料的影响实验实施例1-3与对比例1-5进行了辅料品种、用量对产品性状、复溶(10ml水溶解)的影响实验，结果见表2。表2辅料品种、用量对样品性状、复溶影响实验结果实验结果表明，实施例1-3、对比例3，单独使用甘露醇并调节用量，可得到性状、复溶速度比较理想的样品，实施例1最为理想，选为处方。实验例3ph对左卡尼汀冻干粉针剂的影响对实施例1、4、5、6，以及对比例6所提供的样品进行考察。结果见表3。表3ph对左卡尼汀冻干粉针剂的影响实验结果序号中间品有关物质/％中间品含量/％配制调节后ph成品ph值实施例10.7699.146.56.4实施例40.7699.077.07.1实施例50.74101.348.07.9实施例60.71100.548.58.4对比例60.7298.527.57.3实验结果表明，ph值在6.5～8.5范围内，药物溶液稳定性较好，配制调节后药液ph值与成品ph值无较大偏离。实验例4活性炭用量对左卡尼汀冻干粉针剂的影响对实施例1、7，以及对比例7-9所提供的样品进行考察。结果见表4。表4活性炭用量对左卡尼汀冻干粉针剂的影响实验结果序号活性炭添加量(w/v)左卡尼汀含量/％澄清度实施例11％98.87合格实施例72％96.04合格对比例70％100.9不合格对比例80.5％99.51不合格对比例92.5％95.72不合格实验结果表明，1％～2％(g/ml)活性炭的样品澄清度合格，且对左卡尼汀吸附不显著，故活性炭用量可选用1％～2％。实施例1使用钛棒1微米，滤芯0.45微米，实施例7使用钛棒5微米、滤芯1.2微米过滤，样品澄清度合格，故钛棒选用1～5微米，滤芯选用0.45～1.2微米进行药液过滤。实验例5共晶点、共熔点确定本申请对实施例1所提供的处方，进行共晶点、共熔点测试。测试方法有热分析法和电阻法，我们采用热分析法，具体方法(200瓶)：使用美国thermedanalysis公司q100差示扫描量热法，按照实施例1的处方，准确称量甘露醇和左卡尼汀，甘露醇、左卡尼汀先后加入到总体积60％的840ml注射用水中(60～70℃)，搅拌使溶解，加注射用水(60℃以下)至总体积的95％，用1.0mol/l盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节及检测ph值在6.5～8.5之间，定容至全量1400ml。取上述配制的样品以每分钟5℃降温速度从20℃降温到-60℃，测得共晶点为-20℃。再将样品以每分钟5℃的升温速度，从-60℃升温到10℃，测得共熔点为-20℃。实验例6左卡尼汀冻干粉针剂水分测定对实施例1-7得到的冻干粉针剂进行水分测试实验，结果见表5。表5水分测定结果序号性状水分/％实施例1块状物疏松、饱满1.9实施例2块状物坚硬、致密1.5实施例3块状物坚硬、致密1.2实施例4块状物疏松、饱满1.4实施例5块状物疏松、饱满1.6实施例6块状物疏松、饱满1.3实施例7块状物疏松、饱满1.8实验结果表明，按照本申请所提供的冻干曲线制备的样品，水分不超过3％，外观性状良好，符合冻干品的要求。实验例7左卡尼汀冻干粉针剂长期稳定性考察依据《中国药典》附录《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》长期稳定性试验要求，按照实施例1的处方和制备方法批量生产三批产品，市售包装，在稳定25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置，在0、3、6、9、12、18、24、30、36个月检查性状、ph值、有关物质、左卡尼汀含量。长期稳定性考察结果见表6。表6按照实施例1批量生产三品产品长期稳定性考察结果注：表中的含量均指左卡尼汀的含量。产品质量标准要求：性状为白色冻干块状物，含量95～105％，有关物质不得大于1％，ph值在6.5～8.5。三批批量生产的产品进行三年长期稳定性试验，性状、ph值、含量、有关物质均符合质量标准，且比较稳定，表明注射用左卡尼汀冻干粉针剂处方构成合理、制备工艺稳定可靠，，故制定产品有效期为30个月。尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。当前第1页12