本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种注射用美洛西林钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
美洛西林钠(mezlocilln sodium)的化学名称为(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.O]-庚烷-2-甲酸钠盐，是一种半合成青霉素类抗生素，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用。
现有技术通过添加各种冻干支撑剂、金属离子螯合剂和抗氧剂等附加剂，以解决美洛西林钠稳定较差的问题。因此，在提高制剂稳定性的前提下，如果能够采用注射剂中常用的辅料，且用量尽量少，这是本领域人员和患者更易于接受的。
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验对附加剂进行筛选，提供一种稳定性高、辅料种类少、工艺简单的注射用美洛西林钠冻干粉针剂及其制备方法。
本发明的第一个目的是这样实现的：
一种注射用美洛西林钠冻干粉针剂，所述的冻干粉针剂中由美洛西林钠、异烟酰胺、没食子酸丙酯组成，美洛西林钠、异烟酰胺、没食子酸丙酯的重量用量比为10:0.1-0.4:0.01-0.05。
所述的注射用美洛西林钠冻干粉针剂，所述的制备方法包括洗瓶灭菌干燥，丁基胶塞处理，铝塑盖处理，冻干前药液配制，灌装冻干和轧盖步骤；
所述的冻干前药液配制步骤按如下方法操作：称取处方量的美洛西林钠、异烟酰胺、没食子酸丙酯，加入冷至10-30℃的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，送样检测半成品药液含量，调节pH值到5.5-6.8，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装；
所述的灌装冻干步骤按如下方法操作：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。
所述的注射用美洛西林钠冻干粉针剂，所述美洛西林钠、异烟酰胺、没食子酸丙酯的重量用量比为10:0.1-0.3:0.01-0.04。
所述的注射用美洛西林钠冻干粉针剂，所述美洛西林钠、异烟酰胺、没食子酸丙酯的重量用量比为10:0.2:0.03。
与现有技术相比，本发明涉及的注射用美洛西林钠冻干粉针剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步：
(1)稳定性高。本发明人创造性地将异烟酰胺、没食子酸丙酯引入辅料，从而避免美洛西林钠降解；制剂稳定性得到了非常显著的提高，获得了意想不到的技术效果。
(2)工艺简单，适合大生产要求。
具体实施例
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1美洛西林钠冻干粉针剂处方及其制备工艺
制备工艺：
洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。
丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌20分钟，干燥备用。
铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。
药液的配制：称取处方量的美洛西林钠、异烟酰胺、没食子酸丙酯，加入冷至10-15℃的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，测定药液pH为5.5，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。
灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。
轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。
实施例2美洛西林钠冻干粉针剂处方及其制备工艺
制备工艺：
洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。
丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌20分钟，干燥备用。
铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。
药液的配制：称取处方量的美洛西林钠、异烟酰胺、没食子酸丙酯，加入冷至20℃左右的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，测定药液pH为6.8，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。
灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。
轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。
实施例3美洛西林钠冻干粉针剂处方及其制备工艺
制备工艺：
洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。
丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌20分钟，干燥备用。
铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。
药液的配制：称取处方量的美洛西林钠、异烟酰胺、没食子酸丙酯，加入冷至15-20℃的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，测定药液pH为6.0，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。
灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。
轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。
对比实施例1美洛西林钠冻干粉针剂处方及其制备工艺
美洛西林钠 1重量份
柠檬酸钠 0.05重量份。
制备方法：
1)用注射用水溶解柠檬酸钠，制成30％(g/ml)的柠檬酸钠溶液；
2)用注射用水溶解美洛西林钠，该注射用水的量为全量的50％；
3)向2)得到的美洛西林钠溶液中加入1)得到的柠檬酸钠溶液，直至该溶液的pH值为10左右，得到美洛西林钠柠檬酸钠溶液；
4)向3)得到的溶液中加入针用活性炭，过滤，滤液补足注射用水至全量；
5)将4)得到的溶液灌装至冻干瓶中，冷冻干燥。
对比实施例2美洛西林钠冻干粉针剂处方及其制备工艺
制备工艺：
洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。
丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌20分钟，干燥备用。
铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。
药液的配制：称取处方量的美洛西林钠、乙二胺四乙酸二钠，加入冷至10℃的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，氢氧化钠调节pH为6.4，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。
灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。
轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。
实施例4 注射用美洛西林钠冻干粉针剂的稳定性考察试验
可见异物和不溶性微粒比较。实施例1-3与对比实施例例1-3制备的产品分别经40℃、75％RH加速试验6个月后，可见异物和不溶性微粒对比。参照中国药典2010版附录方法测定。
注射用美洛西林钠可见异物及不溶性微粒检查结果
实验结果可知，本发明实施例1-3制备的美洛西林钠冻干粉经加速考察后，可见异物指标符合规定，不溶性微粒基本不变化；对比实施例1-2制备的美洛西林钠冻干粉复溶后，不溶性微粒数目多，经加速考察后可见异物不符合规定，不溶性微粒数目明显增加。