L‑丙氨酸‑(14‑冬凌草甲素)酯胃肠外用药物组合物的制作方法

文档序号：11896584阅读：276来源：国知局

本发明涉及一种可注射的胃肠外用药物制剂，其包含抗肿瘤药L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯至少一种稳定剂、一种赋形剂和至少一种水性稀释剂。

背景技术：

冬凌草甲素(Oridonin)是从唇形科香茶属植物中分离出的一种以贝壳杉烯为骨架的四环二萜类化合物。该成分具有较强的抗肿瘤活性，对多种肿瘤均具有明显的抑制作用，主要用于抗肿瘤、抗菌、杀虫清热解毒、消炎止痛、健胃活血等作用。临床研究证明冬凌草甲素对胃癌、肝癌、食道癌、胰腺癌以及对急性髓系白血病等都有明显的疗效。

冬凌草甲素为白色棱柱状结晶，几乎不溶于水，油溶性差，可溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，其水不溶、油不溶的特点，大大限制了它的临床应用。

目前冬凌草的口服制剂主要有片剂和糖浆剂。由于冬凌草甲素不溶于水，片剂的生物利用度不理想。给药后血药浓度低，肿瘤组织内或肿瘤细胞周围的药物浓度更低，很难达到有效治疗浓度。

为了改善冬凌草甲素水溶性差、油溶性差的问题，CN104017000A将冬凌草甲素结构改造后合成了冬凌草甲素的前药L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐，该前药的设计旨在保证药物进入人体后达到有效治疗浓度，同时避免因使用非水刺激性溶媒造成静脉炎等副作用，具有良好的临床应用前景。

L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐

然而L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐在制备成可注射的胃肠外给药的组合物时却遇到了相当的困难，该组合物在水溶性条件下不能稳定存在，有关物质迅速增长，使用常用的一些冻干赋形剂，例如蔗糖、葡萄糖、甘露醇等配合常用稳定剂，例如EDTA及其盐，制得的冻干粉颜色发生变化，无法得到稳定的制剂。

技术实现要素：

本发明的主要目的是实现L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的非胃肠道给药，提供一种水溶性的，稳定的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐药物制剂，其制备方法，药物制剂的冷冻干燥方法，冻干粉和它们的制品，包含重建到至少一种水性稀释剂中的冻干粉的药物制剂。

本发明提供一种可注射的药物组合物，包含如下式所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐，以及至少一种赋形剂，该赋形剂可保持该药物组合物稳定存在。

L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯

其中所述的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯药学上可接受的盐可选自三氟乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、氢溴酸盐，优选三氟乙酸盐。

其中所述的赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、甘氨酸、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、环糊精、甘氨酸或它们的混合物，优选为乳糖。所述的赋形剂可以以任意的含量存在，为了组合物制备的方便，优选所述赋形剂的含量范围在3wt％至50wt％。

所述的可注射的药物组合物还可以包含稳定剂，其中所述的稳定剂可以选自依地酸或其可药用盐，优选所述可药用盐为依地酸钙钠、依地酸二钠或它们的混合物，优选依地酸钙钠。所述稳定剂可以任意含量存在，优选所述稳定剂的含量为0.01wt％至1wt％。

在本发明的另一个具体实施方案中，所述的药物制剂它还包括至少一种pH调节剂。所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它们的混合物，优选为盐酸。优选所述pH调节剂的含量为0.1wt％至20wt％。

在本发明的药物组合物中，还可以加入水性稀释剂以便注射，所述的水性稀释剂选自注射用水、生理盐水、5％的葡萄糖溶液或它们的混合物。

在使用水性稀释剂稀释的情况下，本发明的药物组合物的pH在2.0至4.0的范围内，优选在2.0至3.0的范围内，最优选在2.0至2.5的范围内。

本发明还提供了所述药物组合物的冻干粉，即使用水性稀释剂配制成本发明的组合物溶液后，进行冻干，即可得到所需要的冻干粉制剂。在实际使用时，将该冻干粉制剂使用水性稀释剂复溶成溶液即可。

基于此，本发明的“药物组合物”包括在冻干前所制得的药物组合物溶液、将其冻干后得到的冻干粉制剂以及将冻干粉复溶后得到的溶液等多种形式。

用于本发明的术语“重量百分比”(wt％)是在药物组合物的总重量的基础上计算的。

本发明另一方面涉及一种制备所述的可注射的药物组合物的方法，包括下列步骤：

1)将至少一种稳定剂、一种赋形剂溶解在至少一种水性稀释剂中，以形成溶液，溶液温度0-25℃，其中所述的稳定剂选自依地酸钙钠、依地酸二钠或它们的混合物，赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、甘氨酸、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、环糊精、甘氨酸或它们的混合物；

2)加入L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其药学上可接受的盐；

3)加入至少一种pH调节剂；

4)过滤上述的溶液。

在本发明的另一个具体实施方案中，所述制备方法还包括将步骤4)得到的溶液进行冷冻干燥，以得到一种冻干粉。

本发明另一方面涉及由如上所述的方法制得的冻干粉。

本发明另一方面涉及一种药物制品，包括一种含有如上所述的冻干粉的容器。所述容器是注射器或者小瓶。

本发明另一方面涉及一种适于向患者给药的药物制剂，所述制剂是通过将上述的冻干粉在至少一种水性稀释剂中重建而制得。

1.进一步，本发明提供的制备方法，优选包括这些步骤：

2.把稳定剂、赋形剂、溶解在水性稀释剂中。

3.将L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其药学上可接受的盐溶解在上述溶液中。

4.测定pH值，如需要，使用pH调节剂调整至适当pH范围。

5.将上述溶液过滤及除菌。

6.将过滤后的无菌溶液分装至适当的容器中。

7.将上述溶液冷冻干燥制得冻干粉针剂。

本发明提供的一种L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐的冻干粉针剂具体制备方法如下：

1.称取处方量的稳定剂、赋形剂，搅拌溶解在水中，水为处方量的90％左右，水温控制在0-25℃。

2.称取处方量的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐，搅拌溶解在上述溶液中，测定pH值，根据需要，用pH调节剂对pH值进行调整。

3.加入水至最终体积，将溶液搅拌混合至少15分钟。

4.将溶液通过0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装入经消毒灭菌的冻干用西林瓶中，半压塞，冷冻干燥得到冻干粉。

本发明通过赋形剂的加入，保证了L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐冻干粉针剂最后的成形性，并且有赋形剂的保护支撑作用，使L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐冻干粉针剂重建为适宜患者给药的制剂的时间，大大减少。当赋形剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中的wt％可以在3wt％至50wt％。

本发明通过稳定剂和pH调节剂的加入，保证了L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐在溶液状态时在一个比较低的pH环境和一定的稳定剂保护下，降低了其的降解速率。当稳定剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中的wt％可以在0.01wt％至1wt％。当pH调节剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中的wt％可以在0.1wt％至20wt％。

本发明通过降低L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐在溶解和溶液状态的降解速度，而保证了L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐在溶液状态下可以较长时间保持稳定，从而有利于其的配制，灌装，冷冻干燥等整个过程，而易于实现工业化的生产。

本发明通过稳定剂的加入，令人惊喜的得到了既稳定又在长期和加速条件下不发生颜色变化的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐冻干粉针剂，得到的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐冻干粉针剂保持白色至类白色的冻干粉外观。在药物制剂中稳定剂的wt％可以在0.01wt％至1wt％。

该制备方法中可以适当的控制温度，可以增加L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐的溶解速度，并降低其降解。

该法制备的冻干粉针剂，为白色或类白色的固体冻干粉末。该法制备的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐冻干粉针剂在长期和加速试验过程中，不仅保证了L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐在固体状态下的稳定，还令人惊喜的发现没有发生冻干粉变色的现象，仍然保持白色至类白色的冻干粉外观。

采用冷冻干燥技术，制备得到了L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐冻干粉针剂，增加L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯或其可药用盐的稳定性，而在临用前使用水性稀释剂重建，稳定性好，副作用小，能够实现非胃肠道给药，方便了临床用药。

具体实施方式

以下实施例是为了阐述发明，并不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

本发明的药物制剂通常通过下面的步骤制得：

1.称取处方量的稳定剂、赋形剂，搅拌溶解在至少一种水性稀释剂中，水性稀释剂为处方量的90％左右，水温控制在0-25℃。

2.称取处方量的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐，搅拌溶解在上述溶液中，完全溶解后测定溶液的pH值，根据需要，使用pH调节剂将溶液pH值调整至2.0-4.0。

3.加入水性稀释剂至最终体积，将溶液继续搅拌至混合均匀。

4.将上述的溶液过滤分装并冻干。

实施例2

原料配比：