一种依帕司他固体分散体的固体制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种依帕司他固体分散体的固体制剂及其制备方法。
背景技术：
：固体分散体技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。在难溶性药物与适宜的载体形成的固体分散物中，药物以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在，具有很大的分散度，当与胃肠液接触后，药物的溶出速度加快，可以促进药物的吸收，提高生物利用度。固体分散体可以看做为中间体，用以制备药物的速释、缓释或肠溶制剂。依帕司他于1992年在日本首次上市，是目前唯一上市的醛糖还原酶特异性抑制剂，通过可逆地抑制与糖尿病并发症的发病机制相关的醛糖还原酶活性，从而阻断葡萄糖转化为山梨醇的多元醇代谢途径而发挥作用，可减轻糖尿病个体的氧化应激，并抑制蛋白非酶糖化。依帕司他主要用以治疗糖尿病神经病变，不仅对糖尿病周围神经病变有效，而且对自主神经病变也有效，对糖尿病大血管病变、糖尿病肾病等也有一定的治疗作用，还能增加糖尿病病人中性粒细胞氧自由基的生成而提高病人抵抗力。因其不良反应发生率低，是一种对糖尿病慢性并发症(特别是糖尿病神经病变)有效且安全的药物。依帕司他属于低溶解性、高渗透性的BSCII类物质，溶解性较差，其体外溶出度较低，采用普通的制剂很难有效的吸收并利用。所以，如何提高依帕司他在体外的溶出度是生产厂家亟待解决的关键问题。技术实现要素：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种依帕司他固体分散体的固体制剂及其制备方法，目的是大幅提高依帕司他在难溶性介质中的溶出量，进而提高其生物利用度，从而保证药效。本发明的依帕司他固体分散体的固体制剂由依帕司他固体分散体和辅料组成，其中所述的依帕司他固体分散体由依帕司他原料、增溶剂与载体材料按照重量比，1:(0.2～5)：(0.5～10)组成；所述的辅料是填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种；依帕司他固体分散体与辅料的比例按照重量份为：固体分散体100-500份，辅料15.6-84.5份。其中，所述的依帕司他原料粒径D90<20μm。所述的增溶剂为葡甲胺、十二烷基硫酸钠中的一种或两种，优选葡甲胺。所述的载体材料是水溶性载体材料，选自聚乙二醇类PEG、聚维酮类PVP、表面活性剂类、有机酸类、糖类和醇类或纤维素衍生物；其中聚乙二醇类PEG为PEG-4000、PEG-6000中的一种或两种；所述聚维酮类PVP为PVPK30；所述表面活性剂类为泊洛沙姆188；所述糖类和醇类为甘露醇、半乳糖中的一种或两种；优选PEG-4000、PEG-6000、PVPK30和甘露醇。所述的填充剂为甘露醇、乳糖或微晶纤维素中的一种或其中两种以上的混合物。所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的一种或其中两种以上的混合物。所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素或羟丙纤维素。所述的润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种或两种的混合物。所述的助流剂为微粉硅胶或滑石粉中的一种或两种的混合物。本发明的依帕司他固体分散体的固体制剂的制备方法按照以下步骤进行：(1)溶解：将载体材料分散于有机溶剂中，再加入增溶剂、依帕司他，得到混合溶液；(2)喷雾干燥：对步骤(1)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量40～60m3/h，进风温度60～70℃，喷雾速度10g/min，雾化压力0.5MPa，出风温度50～55℃，得到依帕司他固体分散体粉末；(3)制备固体制剂：取步骤(2)制备的依帕司他的固体分散体，加入辅料，制备成片剂或胶囊剂剂型，即得依帕司他固体分散体的固体制剂。其中，所述的有机溶剂是无水乙醇。与现有技术相比，本发明的特点和有益效果是：本发明提供的依帕司他固体分散体固体制剂，药物与载体材料形成固体分散体，采用水溶性材料作为载体制备而成，既可以使药物保持高度分散状态，还对药物具有良好的润湿性，依帕司他原料以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在，具有很大的分散度，当与胃肠液接触后，药物的溶出速度加快，可以促进药物的吸收，提高生物利用度。本发明提供的固体分散体固体制剂，有着更佳的溶出度，能大幅提高其在难溶性介质中的溶出量，进而提高其生物利用度，从而保证药效。制备过程比较容易控制，可以实现大规模生产。附图说明图1是实施例1～3制备的依帕司他固体分散体的固体制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线；图2是实施例1～3制备的依帕司他固体分散体的固体制剂在1.5％SDS-pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线；符号分别代表：●实施例1的依帕司他固体分散体的片剂；■实施例2的依帕司他固体分散体的片剂；▲实施例3的依帕司他固体分散体的胶囊剂；×依帕司他普通片剂。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。本发明实施例中对的依帕司他固体分散体的固体制剂的溶出度的测定是按照中国药典2015年版规定的溶出度测定法桨法测定的，溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液(900ml)、1.5％SDS-pH4.5醋酸盐缓冲液(900ml)，转速为50rpm，于5、10、15、30、45、60、90、120min取样，经0.45μm滤膜过滤后，用HPLC测定，计算各时间点累积溶出度，绘制溶出曲线。实施例1本实施例的依帕司他固体分散体的固体制剂由依帕司他固体分散体和辅料组成，其中所述的依帕司他固体分散体由依帕司他原料、增溶剂葡甲胺与载体材料PEG-4000和PEG-6000按照重量比1：0.5：0.5组成；所述的辅料包括填充剂甘露醇、崩解剂低取代羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠、粘合剂羟丙基甲基纤维素和助流剂微粉硅胶；依帕司他固体分散体与辅料的比例按照重量份为：固体分散体100份，填充剂14.75份，崩解剂7.5份，粘合剂2.5份，助流剂0.25份，如表1所示：表1依帕司他固体分散体与辅料的处方比例(规格50mg，1000片)本实施例的依帕司他固体分散体的固体制剂的制备方法按照以下步骤进行：(1)溶解：将载体材料PEG-4000和PEG-6000分散于无水乙醇中，再加入增溶剂葡甲胺、依帕司他，得到混合溶液；(2)喷雾干燥：对步骤(1)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量40～60m3/h，进风温度60～70℃，喷雾速度10g/min，雾化压力0.5MPa，出风温度50～55℃，得到依帕司他固体分散体粉末；(3)制备固体制剂：取步骤(2)制备的依帕司他的固体分散体，加入辅料填充剂、崩解剂、粘合剂和助流剂，制备成依帕司他固体分散体的片剂，规格50mg，其在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线如图1所示，其在1.5％SDS-pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线如图2所示。实施例2本实施例的依帕司他固体分散体的固体制剂由依帕司他固体分散体和辅料组成，其中所述的依帕司他固体分散体由依帕司他原料、增溶剂葡甲胺与载体材料PVPK30按照重量比1：5：5组成；所述的辅料包括填充剂微晶纤维素、崩解剂低取代羟丙纤维素、粘合剂羟丙纤维素和助流剂滑石粉；依帕司他固体分散体与辅料的比例如表2所示：表2依帕司他固体分散体与辅料的处方比例(规格50mg，1000片)处方量(g)处方比例(％)依帕司他固体分散体550.0089.4微晶纤维素17.652.9低取代羟丙纤维素33.835.5羟丙纤维素12.302.0滑石粉1.230.2总计615.00100.0本实施例的依帕司他固体分散体的固体制剂的制备方法按照以下步骤进行：(1)溶解：将载体材料PVPK30分散于无水乙醇中，再加入增溶剂葡甲胺、依帕司他，得到混合溶液；(2)喷雾干燥：对步骤(1)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量40～60m3/h，进风温度60～70℃，喷雾速度10g/min，雾化压力0.5MPa，出风温度50～55℃，得到依帕司他固体分散体粉末；(3)制备固体制剂：取步骤(2)制备的依帕司他的固体分散体，加入辅料填充剂、崩解剂、粘合剂和助流剂，制备成依帕司他固体分散体的片剂，其在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线如图1所示，其在1.5％SDS-pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线如图2所示。实施例3本实施例的依帕司他固体分散体的固体制剂由依帕司他固体分散体和辅料组成，其中所述的依帕司他固体分散体由依帕司他原料、增溶剂葡甲胺与载体材料甘露醇按照重量比1：0.2：10组成；所述的辅料包括填充剂乳糖、粘合剂羟丙基甲基纤维素、崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮和助流剂微粉硅胶；依帕司他固体分散体与辅料的比例如表3所示：表3依帕司他固体分散体与辅料的处方比例(规格50mg，1000粒)处方量(g)处方比例(％)依帕司他固体分散体560.0092.6乳糖13.542.2羟丙基甲基纤维素18.153.0交联聚乙烯吡咯烷酮12.102.0微粉硅胶1.210.2总计605.00100.0本实施例的依帕司他固体分散体的固体制剂的制备方法按照以下步骤进行：(1)溶解：将载体材料甘露醇分散于无水乙醇中，再加入增溶剂葡甲胺、依帕司他，得到混合溶液；(2)喷雾干燥：对步骤(1)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量40～60m3/h，进风温度60～70℃，喷雾速度10g/min，雾化压力0.5MPa，出风温度50～55℃，得到依帕司他固体分散体粉末；(3)制备固体制剂：取步骤(2)制备的依帕司他的固体分散体，加入辅料填充剂、崩解剂和助流剂，制备成依帕司他固体分散体的胶囊制剂，其在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线如图1所示，其在1.5％SDS-pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线如图2所示。从图1、图2中可以看出本发明的固体分散体喷雾干燥工艺可行稳定，便于生产操作，利于工业化生产，制备的固体分散体的固体制剂具有较好的体外溶出度，增溶效果明显。当前第1页1 2 3