一种恩格列净微晶纤维素组合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种恩格列净微晶纤维素组合物的制备 方法。
【背景技术】
[0002] II型糖尿病成为日益流行的疾病，其高频率的并发症（如糖尿病足，目盲，肾衰竭 等）不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。
[0003] 恩格列净（empagliflozin)片是一种口服的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2) 的抑制剂。SGLT-2是主要负责从肾小球滤液中再吸收葡萄糖进入体循环的运输者，通过抑 制SGLT-2,恩格列净减少了肾对滤过葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的肾阈值，从而增加 了尿糖的排泄。本品用于II型糖尿病成人患者的血糖控制，由勃林格殷格翰公司和礼来公 司共同研发，已于2014年6月获得欧盟批准，2014年8月获得美国FDA批准。
[0004] 恩格列净的化学名称为：（IS) -1，5-脱水-I-C-[4-氯-3-[ [4-[[ (3S)-四氢-3-呋 喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。
[0005] 恩格列净是白色至浅黄色，无吸湿性粉末。极微溶于水，难溶于甲醇，微溶于乙醇 和乙腈，可溶于50%乙腈水溶液，几乎不溶于甲苯。
[0006] 不论何种性质的药物，也不论通过何种途径给药，都必须具有一定的溶解度，因为 药物必须处于溶解状态才能被吸收。因此对于恩格列净这种溶解性差，往往需要通过特定 技术增加药物的溶解度。
[0007] 鉴于该药物溶解性欠佳，需要对药物进行粉碎后再进行片剂或胶囊等固体口服制 剂的生产。专利CN102387783A公开了一种制备恩格列净片的制备方法，通过控制恩格列 净原料的粒径以达到提高溶出度的效果，特别是达到较小的颗粒度可以达到良好的溶出效 果。而达到该颗粒度需要对药物进行微粉化，这需要专门的机械粉碎或气流粉碎设备，生产 上比较繁琐，降低了生产效率。另外药物在微粉化过程中，药物易漂浮在空气中，导致生产 工人和药物的接触面积大大增加，因此需要特殊的防护设备，否则对工人的身体健康来说 也是不利的，并且当环境中粉尘量增加到一定程度时，易造成爆炸，对生产来说也有一定的 安全隐患。
[0008] 因此仍有必要提供一种方法，避免使用气流粉碎设备，又能提高药物的溶解度，适 合商业化生产。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了一种恩格列净微晶纤维素组合物的制备方法，将恩格列净与微晶纤 维素通过热熔造粒技术制备成恩格列净微晶纤维素组合物，恩格列净经过处理制备成恩格 列净微晶纤维素组合物后，发明人发现在该组合物中恩格列净具有较好的溶解速度。其溶 解速度明显快于未经过该工艺处理后的药物。
[0010] 恩格列净微晶纤维素组合物在该制备过程中需要加热熔融，对投料的恩格列净的 粒径没有太多限制，因此无需对恩格列净进行气流粉碎，这大大降低了原料生产的工艺和 成本。
[0011] 微晶纤维素广泛用于药物制剂，主要在片剂或胶囊剂中作为黏合剂或稀释剂。它 是一种纯化的，部分解聚的纤维素，白色，无臭，无味，由多孔微粒组成的晶体粉末。
[0012] 本发明将恩格列净与微晶纤维素混合，加热使恩格列净熔融，在搅拌条件下，恩格 列净以液态形式覆盖在微晶纤维素表面，冷却后药物凝固在微晶纤维素表面。由于恩格列 净熔融后覆盖在微晶纤维素表面，相当于增加了恩格列净的比表面积，因此可以促进药物 的溶出速度。
[0013] 恩格列净的熔点为150°c。微晶纤维素的炭化温度在260°C以上。在加热熔融过 程中，可以选择烘箱或带加热夹套的高剪切混合制粒机实现。温度设定到能保证恩格列净 溶融即可，一般可设定温度为160-200 C。
[0014] 恩格列净与微晶纤维素经过热熔造粒后，颗粒较为松散，能轻松的过筛得到恩格 列净微晶纤维素组合物，不需要进行粉碎步骤。比如当批量较小的时候，可选择20目、30目 筛网进行手工过筛。当批量较大的时，可选择安装了 20目、30目的摇摆整粒机进行过筛，或 选择孔径为0. 8mm、l. 0mm、l. 2mm、2. Omm的旋转整粒机进行整粒即可。这样整出的颗粒流动 性较好，方便进行后续制剂工艺处理。
[0015] 本发明筛选了恩格列净与微晶纤维素的比例。发现随着微晶纤维素的比例增加， 恩格列净的溶出速度随之提升。这可能是由于微晶纤维素比例增加，恩格列净的在微晶纤 维素表面覆盖后形成的组合物后，药物的比表面积越大所致。
[0016] 根据本发明，恩格列净与微晶纤维素的重量比为1:2至1:20,优选1:2至1:10。按 照此比例制备组合物，后续制备成具有较为合适重量的片剂或胶囊。
[0017] 本发明提供的制备方法将药物进行熔融，因此对于投料的恩格列净的颗粒度没有 严格要求，这对于制剂的工艺来说，相对简单，无需对恩格列净进行机械粉碎或气流粉碎， 节约了成本和生产时间。
[0018] 在得到恩格列净微晶纤维素组合物后，可进一步的与辅料混合后制备成片剂或胶 囊剂等剂型。可选择性的辅料包括填充剂，粘合剂、崩解剂，润滑剂等。也可选择性的添加 其他活性成分形成复方制剂。
[0019] 适合本发明的固体制剂的稀释剂包括但不局限于：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀 粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、糊精、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、麦芽糖醇 等。
[0020] 适合本发明的固体制剂的粘合剂包括但不局限于：羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、共 聚维酮、聚维酮等。
[0021] 适合本发明的固体制剂的崩解剂包括但不局限于：交联羧甲基纤维素钠、交联聚 维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素等。
[0022] 适合本发明的固体制剂的润滑剂包括但不局限于：硬脂酸镁，硬脂富马酸钠等。
[0023] 本发明的片剂可选择性的进行薄膜包衣。包衣膜通常增重为2-5%，包衣膜由：成 膜剂、增塑剂、色素等组成。
[0024] 本发明制备的恩格列净微晶纤维素流动性较好，因此可优选直接压片工艺进行片 剂的生产，或直接与药用添加剂混合后灌装胶囊。
[0025] 另外也可以采用湿法造粒工艺进行生产，将恩格列净微晶纤维素组合物与其他辅 料进行混合，加入水或其他润湿剂进行造粒，干燥，过筛后加入润滑剂或其他辅料后进行混 合，将混合后物料进行片剂或胶囊剂的制备。
[0026] 另外也可以采用干法造粒工艺进行生产，将恩格列净微晶纤维素组合物与其他辅 料进行混合，采用辊压法制备带状物，进行粉碎筛分后加入润滑剂或其他辅料后进行混合， 将混合后物料进行片剂或胶囊剂的制备。
[0027] 上述工艺均是制剂生产的常规工艺，可采用下面表中处方进行物料配比。
【主权项】
1. 一种恩格列净微晶纤维素组合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤： a. 将恩格列净和微晶纤维素混合，得到恩格列净和微晶纤维素混合物； b. 将上述混合物加热，使恩格列净熔融，并搅拌混合物，冷却得到恩格列净微晶纤维素 组合物。
2. 根据权利要求1所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于微晶纤维 素与恩格列净的重量比为2:1至20:1。
3. 根据权利要求2所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于微晶纤维 素与恩格列净的重量比为2:1至10:1。
4. 根据权利要求1所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于步骤b加 热熔融制粒的工艺采用烘箱或带加热夹套的高剪切混合制粒机实现。
5. 根据权利要求1所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于加热温度 高于恩格列净的熔点温度。
6. 根据权利要求5所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于加热温度 为 150-200 °C。
7. 根据权利要求6所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于加热温度 为 160-200 °C。
8. -种含有恩格列净的恩格列净微晶纤维素组合物固体口服制剂，其特征在于含有权 利要求1所制备的恩格列净微晶纤维素组合物。
【专利摘要】本发明提供了一种恩格列净微晶纤维素组合物的制备方法，即将恩格列净和微晶纤维素混合，得到恩格列净和微晶纤维素混合物；将该混合物加热，使恩格列净熔融，并搅拌混合物，冷却得到恩格列净微晶纤维素组合物。通过本发明方法制备的恩格列净组合物质量稳定可控，溶出迅速。
【IPC分类】A61P3-10, A61K31-7048, A61K9-00, A61K9-20, A61K9-48, A61K47-38
【公开号】CN104586803
【申请号】CN201510073453
【发明人】彭俊清, 余慧, 曹宇, 陈浩, 胡功允
【申请人】浙江华海药业股份有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年2月12日