本申请涉及一种片剂，具体地，是恩格列净包合物片剂。
背景技术：
糖尿病会增加患者患心脏病、中风等疾病的风险，而心血管并发症发过来也会显著影响糖尿病患者的身体健康及预期寿命。据估计，在全球范围内，大约有50%的2型糖尿病死亡病例是由心血管疾病引起。因此，糖尿病治疗药物一直都被寄予希望能降低患者出现心血管并发症的风险。
研究数据表明，在平均3.1年期间，与安慰剂相比，恩格列净治疗使2型糖尿病患者心血管（cv）死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中风险显著降低14%。其中，心血管（cv）死亡风险显著降低38%，非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中风险方面无显著差异。此外，恩格列净治疗也使全因死亡率显著降低32%、心衰住院率显著降低35%。
对于恩格列净这种溶解性差，往往需要通过特定技术增加药物的溶解度,才能达到临床需要的效果，而现市场上的恩格列奈制剂往往具有有生产成本高，运输、保存不便等缺点不能很好地大规模生产，质量控制也相对较难。
本发明提供一种恩格列净的舌下固体制剂，在增加患者依从性的同时，还能够避免首过效应，并且生产运输方面也能更加可控，更能够节约成本。本发明所提供的恩格列净片剂崩解迅速，生物利用度高，增加药物溶出度与生物利用度，提高药物稳定性的基础上，降低生产成本，使恩格列净更适合大规模生产。
技术实现要素：
本发明为了解决现有恩格列净制剂生物利用度低的缺点，发明了恩格列净包合物片剂。
包合物具有以下优点：增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。
申请人发现，现将恩格列净制备成包合物，再结合特定的辅料制备成片剂，具有稳定性高、崩解速度快和生物利用度高的优点。
本申请提供一种恩格列净的片剂，其中包括：
恩格列净包合物15-20份
填充剂35-50份
粘合剂15-20份
崩解剂2-10份
润滑剂0.1-2份
恩格列净包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为恩格列净，包合材料为β环糊精。活性成分与包合材料的重量比例为2:1-1:5，优选1:3。实验证明，α环糊精，羟丙基β环糊精，羟基β环糊精制备得到的恩格列净包合物在崩解速度、稳定性、溶出度等方面效果远远次于β环糊精制备得到的包合物。
不同包合材料对恩格列净包合物的影响
试验方法参照2010版中国药典二部规定的方法。
在本申请中，选用特定辅料制备恩格列净包合物片剂。其中所述填充剂为微晶纤维素和预胶化淀粉的组合物，二者重量比例为3:4，粘合剂为聚乙二醇4000，崩解剂为交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物，二者重量比例为5:2，润滑剂选自硬脂酸镁。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备恩格列净包合物片剂，选用此特定辅料制备得到的恩格列净包合物片剂在崩解速度、稳定性、溶出度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的恩格列净包合物片剂。
恩格列净包合物的制备方法包括：
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将恩格列净与β环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将恩格列净与β环糊精反应；或
（3）恩格列净与β环糊精反应进行高能研磨。
本发明所述计量均为重量。
优选地，片剂的处方为（按重量计）：
恩格列净包合物17份
微晶纤维素和预胶化淀粉的组合物40份
聚乙二醇400017.5份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物5份
硬脂酸镁1份。
具体实施方式
实施例1处方
恩格列净包合物：恩格列净:β环糊精为1:3
恩格列净包合物17份
微晶纤维素和预胶化淀粉的组合物(二者重量比为3:4)40份
聚乙二醇400017.5份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比为：5:2）5份
硬脂酸镁1份
制备方法：
1.按照下述方法制备恩格列净包合物：
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将恩格列净与β环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将恩格列净与β环糊精反应；或
（3）恩格列净与β环糊精反应进行高能研磨。
2.将恩格列净包合物粉碎过100目筛，将其余辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀（硬脂酸镁除外）制粒，20目筛整粒，35℃干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过20目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时限为45秒。
实施例2处方
恩格列净包合物：恩格列净:β环糊精为1:1
恩格列净包合物17份
微晶纤维素和预胶化淀粉的组合物(二者重量比为3:4)40份
聚乙二醇400017.5份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比为：5:2）5份
硬脂酸镁1份
制备方法同上。所得片剂分散时限为40秒。
实施例3
恩格列净包合物：恩格列净:β环糊精为1:2
恩格列净包合物17份
微晶纤维素和预胶化淀粉的组合物(二者重量比为3:4)40份
聚乙二醇400017.5份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比为：5:2）5份
硬脂酸镁1份
制备方法同上。所得片剂分散时限为43秒。
实施例4
将实施例1所述恩格列净和β环糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均匀膏体，经真空干燥后得白色粉末，该粉末的水中溶解性能较未包合的恩格列净提高了65倍。
对比实施例1恩格列净包合物：恩格列净:β环糊精为1:3
恩格列净包合物17份
微晶纤维素和预胶化淀粉的组合物(二者重量比为1:1)40份
聚乙二醇400017.5份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比为：5:2）5份
硬脂酸镁1份
制备方法同上。所得片剂分散时限为162秒。
对比实施例2
恩格列净包合物：恩格列净:β环糊精为1:3
恩格列净包合物17份
微晶纤维素和预胶化淀粉的组合物(二者重量比为3:4)40份
聚乙二醇400017.5份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比为：1:1）5份
硬脂酸镁1份
制备方法同上。所得片剂分散时限为145秒。
对比实施例3恩格列净包合物：恩格列净:β环糊精为3:1
恩格列净包合物17份
微晶纤维素和预胶化淀粉的组合物(二者重量比为3:4)40份
聚乙二醇400017.5份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比为：5:2）5份
硬脂酸镁1份
制备方法同上。所得片剂分散时限为171秒。
对比实施例4
恩格列净包合物：恩格列净:β环糊精为1:3恩格列净包合物17份
微晶纤维素40份
聚乙二醇400017.5份
交联聚维酮5份
硬脂酸镁1份
制备方法同上。所得片剂分散时限为190秒。
试验例1恩格列净片剂分散均匀性和体外溶出度测定
（1）按照2010版中国药典二部规定的方法，取实施例1、2及对比实施例1-6片剂各6片，置250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，振摇，测得分散时限，结果如下表。
表1分散时限
样品分散时限（秒）
（2）溶出度试验结果显示：照2010版中国药典二部规定的溶出度测定法，依法操作，照紫外可见分光光度法测定每片溶出量，结果为在60秒内实施例1-3片剂的溶出百分率在80%左右，在90秒内已基本全部溶出。对比实施例1-4片在1.5分钟后溶出百分率在60左右，10分钟内基本全部溶出。结果见表1.和表2.
表2溶出百分率
由表1和表2的实验数据可以看出，采用了特定辅料制备得到的恩格列净片剂（实施例1-3）的分散性和溶出度最优。
由表1和表2的实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是包合物的组分用量比例改变，或辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的恩格列净片剂的分散性和溶出度均显著降低。
试验例2恩格列净片剂稳定性试验
对实施例1的外观、溶出度、含量及崩解时间进行了影响因素考察。
（1）高温试验：取实施例1样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.（2）高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度rh90%±5%的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.
（3）强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500lx±500lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.
表3.实施例1片剂高温高湿及强光下稳定性
以上数据显示，本恩格列净片剂具有稳定性高、崩解速度快和生物利用度高的优点，另外，本发明原辅料无需采用特殊分散技术处理，同时制备方法简单，生产成本得到降低，使得其成型工艺更简便，生产成本更低，有利于工业化生产。