本发明涉及药物化合物的制备领域，具体地，涉及一种用于治疗ⅱ型糖尿病达格列净中间体的制备方法。
背景技术：
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。因此，糖尿病治疗药物一直是药物研发的热点。
欧盟委员会于2012年11月14日批准了百时美施贵宝和阿斯利康联合开发的forxiga(dapagliflozin，达格列净)用于治疗2型糖尿病，该药是以钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodiumglucoseco-transporters，简称为sglt-2)为作用靶点的第一个药物。达格列净化学结构中糖基与芳基侧链通过β-c-芳基糖苷键连接，具体结构式如下：
现有技术中关于该侧链的合成方法主要有以下几种方法，例如：专利wo03099836报道的中间体ia的制备方法，具体线路如下，该方法以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，与草酰氯反应制得中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯，再与苯乙醚经傅克酰化反应制得中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，随后用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原制得中间体ⅰ。该方法的缺陷是制备中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮时，由中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯与苯乙醚发生傅克酰化反应存在苯乙醚对位和邻位的竞争反应，而发生在邻位得到的邻位异构体副产物含量高达12％以上，由于副产物与目标产物性质接近，导致该副产物难以纯化，并会引入后续反应中，制约了该方法的应用。
因此，本领域亟需一种收率高、无副产物的达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有的制备达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮过程中存在副产物过多且难以纯化的缺陷，提供一种适合工业化生产的、选择性好并且收率高的达格列净中间体的制备方法。
本发明的发明人在研究中意外发现，以5-溴-2-氯苯甲酸为原料与草酰氯反应制得中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯，然后再与苯乙醚反应中通过引入少量叔丁基二甲基氯硅烷，使得反应避免了邻位酰基化的反应，从而大大提高了反应的收率以及避免了额外的中间体纯化处理。
为了实现上述目的，本发明提供一种用于治疗ⅱ型糖尿病达格列净中间体的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：
1)在dmf催化下，将5-溴-2-氯苯甲酸与草酰氯在无水二氯甲烷中接触反应得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)在叔丁基二甲基氯硅烷存在下，将步骤1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯与苯乙醚在三氯化铁催化下进行反应得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。
在本发明中，优选情况下，该制备方法更具体包括以下步骤：
1)在dmf催化下，将5-溴-2-氯苯甲酸与草酰氯在无水二氯甲烷中室温接触反应1～2小时，减压除去溶剂和未反应草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)0～10℃，先将叔丁基二甲基氯硅烷与步骤1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在无水二氯甲烷中混合20～30min，然后保持温度依次将苯乙醚和三氯化铁加入到反应体系中，搅拌反应2～5小时，反应结束，倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。
在本发明中，在步骤1)中，dmf作为催化剂催化量即可，本领域技术人员公知催化量的含义，例如相对于原料投料的重量，催化量可以为原料投料的2～10％。优选情况下，在步骤1)中，5-溴-2-氯苯甲酸与草酰氯的摩尔比为1：2～4。本发明的步骤1)反应结束无需特别后处理，减压处理后即可用于下一步反应，而不会对后续反应产生明显的影响。
在本发明中，步骤2)采用加入反应助剂叔丁基二甲基氯硅烷以及采用较弱三氯化铁作催化剂组合，从而达到控制反应选择的目的。之所以产生选择性，叔丁基二甲基氯硅烷可与酰基氧正离子组合对苯环亲电，由于其空间位阻，限制了邻位产物的产生。优选情况下，在步骤2)中，相对于每g5-溴-2-氯苯甲酰氯，叔丁基二甲基氯硅烷的用量为0.02～0.15g；5-溴-2-氯苯甲酰氯与苯乙醚、三氯化铁的摩尔比为1：1～1.5：1～1.2。
进一步优选情况下，在步骤2)中，相对于每g5-溴-2-氯苯甲酰氯，叔丁基二甲基氯硅烷的用量为0.08～0.1g；5-溴-2-氯苯甲酰氯与苯乙醚、三氯化铁的摩尔比为1：1.1～1.2：1.1～1.2。叔丁基二甲基氯硅烷、苯乙醚、三氯化铁的用量是以理想5-溴-2-氯苯甲酰氯收率(100％)计算的，实际上步骤1)5-溴-2-氯苯甲酰氯收率也接近100％。
为了减少外界环境如空气、水对反应的影响，在本发明中，优选情况下，步骤1)和步骤2)的反应均在保护气体存在下进行。所述保护气体可以为本领域常规的用于合成反应中的保护气体，例如氮气、氩气或氦气等。
在本发明中，室温是指25±3℃。
在本发明中，使用的无水二氯甲烷可以参照本领域常规的技术手段进行处理，例如用氢化钙回流，二苯甲酮作指示剂，溶液变成深蓝色时，蒸出即用。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如tlc、lcms、gcms等，反应完成指tlc监测到不过量原料已消失或者lcms、gcms中不过量原料剩余小于2％。
本发明提供的达格列净中间体的制备方法不会产生邻位副产物，目标产物收率高，为达格列净提供了良好的原料储备支持。并且该制备方法条件温和，反应时间短，适合工业化生产推广。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
一种用于治疗ⅱ型糖尿病达格列净中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)氮气保护下，将5-溴-2-氯苯甲酸235.5g(1mol)、草酰氯380.9g(3mol)以及催化量的dmf(2ml)加入到1500ml无水二氯甲烷中室温接触反应1～2小时，减压除去溶剂和未反应草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)氮气保护下，0～10℃，先将叔丁基二甲基氯硅烷25g与步骤1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在无水二氯甲烷中混合30min，然后保持温度依次将苯乙醚134.4g(1.1mol)和三氯化铁194.6g(1.2mol)加入到反应体系中，搅拌反应3小时，反应结束，倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮304.6g，收率：89.7％，hplc纯度：99.76％。
ms(m/z)-esi：338.96[m+1]+、340.95[m+3]+。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.81～7.74(d，2h)，7.55～7.51(dd，1h)，7.46(d，1h)，7.34～7.30(d，1h)，6.95～6.93(d，2h)，4.12～4.05(q，2h)，1.45(t，3h)。
实施例2
一种用于治疗ⅱ型糖尿病达格列净中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)氮气保护下，将5-溴-2-氯苯甲酸23.6g(0.1mol)、草酰氯25.4g(0.2mol)以及催化量的dmf(0.2ml)加入到无水二氯甲烷中室温接触反应1～2小时，减压除去溶剂和未反应草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)氮气保护下，0～10℃，先将叔丁基二甲基氯硅烷2.1g与步骤1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在无水二氯甲烷中混合30min，然后保持温度依次将苯乙醚14.7g(1.2mol)和三氯化铁17.8g(1.1mol)加入到反应体系中，搅拌反应5小时，反应结束，倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮31g，收率：91.4％，hplc纯度：99.49％。
实施例3
一种用于治疗ⅱ型糖尿病达格列净中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)氮气保护下，将5-溴-2-氯苯甲酸23.6g(0.1mol)、草酰氯50.8g(0.4mol)以及催化量的dmf(0.3ml)加入到无水二氯甲烷中室温接触反应1～2小时，减压除去溶剂和未反应草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)氮气保护下，0～10℃，先将叔丁基二甲基氯硅烷2.5g与步骤1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在无水二氯甲烷中混合20min，然后保持温度依次将苯乙醚14.7g(1.2mol)和三氯化铁19.5g(1.2mol)加入到反应体系中，搅拌反应5小时，反应结束，倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮30.3g，收率：89.3％，hplc纯度：99.67％。
实施例4
一种用于治疗ⅱ型糖尿病达格列净中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)氮气保护下，将5-溴-2-氯苯甲酸235.5g(1mol)、草酰氯253.9g(2mol)以及催化量的dmf(2ml)加入到无水二氯甲烷中室温接触反应1～2小时，减压除去溶剂和未反应草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)氮气保护下，0～10℃，先将叔丁基二甲基氯硅烷5.1g与步骤1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在无水二氯甲烷中混合30min，然后保持温度依次将苯乙醚158.8g(1.3mol)和三氯化铁178.4g(1.1mol)加入到反应体系中，搅拌反应4小时，反应结束，倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮28g，收率：82.4％，hplc纯度：99.01％，含有副产物5-溴-2-氯-2’-乙氧基二苯甲酮0.52％。
实施例5
一种用于治疗ⅱ型糖尿病达格列净中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)氮气保护下，将5-溴-2-氯苯甲酸23.6g(0.1mol)、草酰氯38.1g(0.1mol)以及催化量的dmf(0.2ml)加入到无水二氯甲烷中室温接触反应1～2小时，减压除去溶剂和未反应草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)氮气保护下，0～10℃，先将叔丁基二甲基氯硅烷3.8g与步骤1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在无水二氯甲烷中混合30min，然后保持温度依次将苯乙醚17.1g(1.4mol)和三氯化铁19.5g(1.2mol)加入到反应体系中，搅拌反应5小时，反应结束，倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮14.47g，收率：83.7％，hplc纯度：99.17％。
实施例6
如实施例1的制备方法，所不同的是，叔丁基二甲基氯硅烷与其他反应物同时加入，则最后得到浓缩物hplc分析邻位异构体占2.2％。柱层析(pe：ea＝1:1)得到得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮259.1g，收率：76.3％，hplc纯度：99.14％，含有副产物5-溴-2-氯-2’-乙氧基二苯甲酮0.28％。
对比例1
如实施例1的制备方法，所不同的是，不加入叔丁基二甲基氯硅烷，则最后得到浓缩物hplc分析邻位异构体占9.82％。柱层析(pe：ea＝1:1)得到得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮196.3g，收率：57.8％，hplc纯度：98.77％，含有副产物5-溴-2-氯-2’-乙氧基二苯甲酮1.37％。
对比例2
如实施例1的制备方法，所不同的是，使用相同摩尔量的三氯化铝替代三氯化铁，则最后得到浓缩物hplc分析邻位异构体占7.65％。柱层析(pe：ea＝1:1)得到得到达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮218g，收率：64.2％，hplc纯度：98.96％，含有副产物5-溴-2-氯-2’-乙氧基二苯甲酮0.87％。
综上，本发明提供了一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，该方法产物收率高，避免产生邻位副产物，减少了后续处理的工作量，降低了中间体制备的成本，并且该制备方法条件温和，反应时间短，适合工业化批量生产。