本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种制备达卡他韦的合成方法。
背景技术：
达卡他韦，化学名为((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯，其结构是如下：
达卡他韦在CN 101558059A中已经公开，其属于一种NS5A抑制剂，主要用于治疗丙型肝炎感染。
现有技术CN 101558059A中公开了一种制备达卡他韦化合物的方法，该方法通过在装备有氮气管线和悬吊搅拌器的1升夹套烧瓶中依次加入100mL乙腈(ACN)、13.69g(89.4mmol，2.5摩尔倍当量)羟基苯并三唑水合物(HOBt)、15.07g(86mmol，2.4摩尔倍当量)N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(化合物1)、16.46g(85.9mmol，2.4摩尔倍当量)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和另外100mL的乙腈(ACN)。将所得溶液在20℃搅拌1小时，加入20.4g(35.8mmol，1摩尔倍当量)纯化的5,5’-(4,4’-联苯二基)双(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1氢-咪唑)四盐酸盐(化合物2)。将所述淤浆冷却至约0℃，在30分钟内加入18.47g(142.9mmol，4摩尔倍当量)二异丙基乙胺(DIPEA)，同时保持温度低于10℃。在3小时内，将所述溶液缓慢地加热到15℃并在15℃保持12小时。然后经过萃取、过滤等后续处理获得达卡他韦化合物。反应式如下：
乙腈在人用药物注册技术要求国际协调会(英文名称为International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH)中的分类属于二类溶剂，其在原料药中残留的指导标准是410ppm，属于毒性较大的有机溶剂。
而CN 101558059A中合成达卡他韦的方法采用了乙腈作为反应溶剂，乙腈毒性大且不能回收利用，因 此会对环境造成严重污染，同时对生产人员人身健康构成严重的威胁。
技术实现要素：
为了克服当前制备达卡他韦的方法中存在的上述问题，开发出一种更为低毒环保的工业生产方法是必要的。
本发明人通过长期努力，通过多次实验，发现采用化合物1和化合物2作为反应物料，在活化剂和碱性试剂参与下，以ECA作为反应催化剂，在低毒醇类溶剂中反应，可以有效的地制备高纯度达卡他韦化合物。
本发明所述的方法环保安全，产物回收率高，回收率达95％以上，非常适合达卡他韦的工业化大生产。
发明概述
本发明提供一种以化合物1和化合物2作为反应物料，以醇类溶剂作为反应溶液，进行制备达卡他韦化合物的方法。
术语定义
本说明书中“化合物1”指N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸。
本说明书中“化合物2”指5,5’-(4,4’-联苯二基)双(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1氢-咪唑)四盐酸盐。
本说明书中“DIPEA”指二异丙基乙胺。
本说明书中“EDC”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
本说明书中“ECA”指2-肟氰乙酸乙酯。
本说明书中“ACN”指乙腈。
本说明书中“HOBt”指羟基苯并三唑。
发明详述
本发明提供的制备达卡他韦化合物的方法，所述方法以化合物1和化合物2作为反应物料，
在活化剂和碱性试剂的参与下，以ECA作为反应催化剂,在醇类溶剂中进行合成反应。
在一些实施例中，所述的醇类溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇或乙醇-水混合液。
在另一些实施例中，所述的活化剂可以是EDC。
在另一些实施例中，所述的碱性试剂可以是DIPEA、三乙胺、N-甲基吗啉、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾。
在一些实施例中，首先向反应容器中加入醇类溶剂，然后控制反应溶剂温度在-10℃～35℃，加入化合物1、化合物2、ECA、活化剂和碱性试剂；物料加完毕后控制反应体系温度为15℃～45℃，反应1h～10h。反应完毕后，反应液加入至水中，搅拌，过滤，获得达卡他韦。
在一些实施例中，首先向反应容器中加入醇类溶剂和碱性试剂，然后控制反应溶剂温度在-10℃～35℃，加入化合物1、化合物2、ECA和活化剂；物料加完毕后反应体系控温15℃～45℃，反应1h～10h。反应完毕后，反应液加入至水中，搅拌，过滤，获得达卡他韦。
在一些实施例中，投入一定量化合物2，使得化合物2在醇类溶剂中的浓度为约0.2～0.35g/ml(相当于1.0摩尔倍当量)。
在一些实施例中，化合物1投料量相当于化合物2的1.0～3.5摩尔倍当量；在一些实施例中是2.1～2.5摩尔倍当量。
在一些实施例中，ECA投料量相当于化合物2的0.1～1.0摩尔倍当量；在一些实施例中是0.1～0.4摩尔倍当量。
在一些实施例中，活化剂投料量相当于化合物2的1.0～3.5摩尔倍当量；在一些实施例中是2.1～2.5摩尔倍当量。
在一些实施例中，碱性试剂投料量相当于化合物2的3.0～6.0摩尔倍当量；在一些实施例中是4.0～4.5摩尔倍当量。
在一些实施例中，反应完毕后，反应液滴入水中，其中每1g化合物2投料量需要5mL～50mL水；然后再控温5℃～40℃下搅拌，过滤，获得达卡他韦。
在一些实施例中，反应完毕后，反应液滴入水中，其中每1g化合物2投料量需要15mL～25mL水；然后再控温10℃～30℃下搅拌，过滤，获得达卡他韦。
在一些实施例中，首先向反应瓶中加入醇类溶剂和碱性试剂，然后控制反应溶剂温度在10℃～20℃，加入化合物1、化合物2、ECA和EDC；物料加完毕后控温15℃～35℃反应2h～4h。反应完毕后，反应液滴加入水中，其中每1g化合物2投料量需要15mL～25mL水；然后再控温10℃～30℃下搅拌1h～2h，过滤，获得达卡他韦；所述醇类溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇；所述碱性试剂是DIPEA、三乙胺或N-甲基吗啉。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1
室温下向反应瓶中加入450mL乙醇和DIPEA(142.8g，1.105mol)，控温10℃～20℃加入化合物2(150.0g，0.263mol)、化合物1(106.0g，0.605mol)、ECA(15.0g，0.106mol)、EDC(116.0g，0.605mol)。物料加完毕后控温35℃反应2h～4h，用薄层色谱法检测原料反应完全，反应液滴加入2250mL水中，滴加完毕后控温10℃～30℃搅拌1h后过滤得达卡他韦，烘干后得到212.6g，收率99.5％。
实施例2
室温下向反应瓶中加入15ml甲醇和DIPEA(4.76g，0.037mol)，控温10℃～20℃加入化合物2(5.0g，0.009mol)、化合物1(3.53g，0.020mol)、ECA(0.5g，0.004mol)和EDC(3.87g，0.020mol)。物料加完毕后控温35℃反应2h～4h，用薄层色谱法检测原料反应完全，反应液滴加入75mL水中，滴加完毕后控温10℃～30℃搅拌1h后过滤得达卡他韦，烘干后得到6.4g，收率99％。
实施例3
室温下向反应瓶中加入70mL异丙醇和N-甲基吗啉(14.2g，0.140mol)，控温10℃～20℃加入化合物2(20.0g，0.035mol)、化合物1(13.5g，0.077mol)、ECA(1.0g，0.007mol)、EDC(14.8g，0.077mol)。物料加完毕后控温35℃反应2h～4h，用薄层色谱法检测原料反应完全，反应液滴加入350mL水中，滴加完毕后控温10℃～30℃搅拌1h后过滤得达卡他韦，烘干后得到25.6g，收率99.0％。
实施例4
室温下向反应瓶中加入30mL甲醇和N-甲基吗啉(7.6g，0.075mol)，控温10℃～20℃加入化合物2(10.0g，0.018mol)、化合物1(6.5g，0.037mol)、ECA(0.75g，0.005mol)、EDC(7.4g，0.039mol)。物料加完毕后控温35℃反应2h～4h，用薄层色谱法检测原料反应完全，反应液滴加入180mL水中，滴加完毕后控温10℃～30℃搅拌1h后过滤得达卡他韦，烘干后得到12.33g，收率95.5％。
实施例5
室温下向反应瓶中加入75mL乙醇和三乙胺(12.0g，0.119mol)，控温10℃～20℃加入化合物2(15.0g，0.026mol)、化合物1(11.5g，0.066mol)、ECA(1.5g，0.011mol)、EDC(12.6g，0.066mol)。物料加完毕后控温35℃反应2h～4h，用薄层色谱法检测原料反应完全，反应液滴加入370mL水中，滴加完毕后控温10℃～30℃搅拌1h后过滤得达卡他韦，烘干后得到19.1g，收率98.5％。
实施例6
室温下向反应瓶中加入100mL异丙醇和三乙胺(18.6g，0.184mol)，控温10℃～20℃加入化合物2(25.0g，0.044mol)、化合物1(17.7g，0.101mol)、ECA(1.3g，0.009mol)、EDC(21.0g，0.110mol)。物料加完毕后控温35℃反应2h～4h，用薄层色谱法检测原料反应完全，反应液滴加入500mL水中，滴加完毕后控温10℃～30℃搅拌1h后过滤得达卡他韦，烘干后得到32.1g，收率99.2％。
综上实施例所述，
根据本发明提供的制备达卡他韦的方法，以化合物1和化合物2为起始物料，ECA为催化剂，EDC为活化剂，DIPEA、三乙胺或N-甲基吗啉作为碱性溶剂，同时以甲醇、乙醇或异丙醇作为反应溶液，反应产物达卡他韦的收率可以达到95％以上，同时操作简便，环保安全。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文 所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。