用于治疗丙型肝炎的嘧啶化合物的制作方法
【专利说明】用于治疗丙型肝炎的略惦化合物
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月7日提交的美国临时专利申请序列号61/773, 980的优先权， 其通过引用W其整体并入。
【背景技术】
[0002] 本公开内容一般地设及新颖的式I的化合物，包括药学上可接受的盐，其具有对 抗丙型肝炎病毒（HCV)的活性，且可用于治疗HCV感染者。本公开内容也设及使用运些化 合物的组合物和方法。
[0003] 估计丙型肝炎病毒（HCV)在世界范围内慢性地感染1. 7亿人口，其中仅美国就有3 至4 百万感染者度oyer,N.和MarcelIin,P.乂化'/旧(化^§7> 2000, 32:98-112;Alter, M.J.，等人，公端乂乂ifet/. 1999，341:556-562)。在二十世纪九十年代中期^前，用 受感染的血液制品输血是HCV传染的主要途径。在血液筛查方法的引入之后，经注射的药 物使用（化Uguse)的传染变成了主要的危险因素。慢性感染通常导致严重肝并发症的发 展，包括纤维化、肝硬化和肝细胞癌。HCV感染也是美国常位肝移植的主要原因。疾病进展 与病毒和细胞因素的相关程度尚未得到完全了解。
[0004] 在HCV基因组的核巧酸和所编码的氨基酸序列内发现相当大的异质性 (Simmonds,P.乂仿?化片>〇知欲；2004，85:3173-3188)。基于该序列多样性，已经描述 了六种主要的基因型和多个相关的亚型。HCV的各基因型在其世界范围内的分布上存在差 另IJ，且尽管对于基因型对发病机理和治疗的可能的影响进行了多项研究，HCV的基因异质性 的临床意义仍旧是难W弄清的。
[0005]HCV的医学治疗受疫苗或批准的特异性地祀向所述病毒的治疗的缺乏所局限。目 前，患者接受用胃肠外施用的聚乙二醇化的a-干扰素和口服利己韦林的组合治疗。基因 型1HCV是最难治疗的，且该病毒（持续的病毒学应答）的消除仅在大约50%的患者上实 现（hied,M.W.等人.公打乂ifet/. 2002, !347:975-982;Zeumzem,S.絶（"化 CZi打icai 2008，5:610-622)。该较差治疗应答W及治疗所诱导的通常严重的 副作用，突出了对改善的（具有更好的效力和安全性谱）的抗病毒药物的需要。
[0006]HCV是具有单链正义RNA基因组的黄病毒科病毒家族的成员。在感染宿主细胞后， 所述9. 6肺基因组被翻译成大约3, 000个氨基酸的多蛋白前体（在Lindenbach,B.化和 Rice,C.M.絶化巧.2005, 436:933-938;Moradpour,D,Penin,F.,和Rice,C.M. yVatore化Kiers. 2007，5:453-463中进行了综述）。细胞和病毒蛋白酶的翻译后加工导 致至少10个单独病毒蛋白的产生。结构蛋白（按照定义发现于成熟病毒粒子中）包括核 屯、、EUE2和可能的p7,并且来源于多蛋白的氨基端区域。核屯、蛋白组装进病毒核衣壳中。 El和E2糖蛋白形成在围绕病毒颗粒的脂质包膜内发现的异源二聚体，并介导宿主细胞受 体结合和病毒进入细胞。不清楚p7是否为结构蛋白，并且仍需要确定其在复制中的作用。 但是，据信p7在细胞膜中形成离子通道，从而防止细胞内隔室（病毒粒子在其中组装）的 酸化，且已经证实p7对于病毒的复制和组装是关键的。非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、 NS5A和NS5B是通过多蛋白的簇基端区域的成熟切割而产生的。NS2与NS3的氨基端一起 形成NS2-3金属蛋白酶，该酶在NS2-NS3连接部处切割。另外，NS2设入新生病毒粒子的组 装和释出。NS3蛋白在其氨基端区域含有丝氨酸蛋白酶，且在其簇基端区域含有核巧酸依赖 性的RNA解螺旋酶。NS3与NS4A蛋白形成异源二聚体，从而构成介导NS3的多蛋白下游的 切割（在NS3-NS4A切割位点为顺式，在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点为反 式）的活性蛋白酶。NS3蛋白与NS4A的复合物形成对加工事件而言似乎是必须的，从而增 强在所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白也显示出核巧=憐酸酶和RNA解螺旋酶活性。已 经证实NS4B蛋白对于HCV蛋白向细胞内的改变的膜结构中的复制复合物的定位而言是重 要的。NS5B编码设入HCV复制的RNA依赖性的RNA聚合酶。
[0007] 亚基因组HCV复制子（其含有融合至非结构蛋白或全长多蛋白的编码序列的5' 和3'非翻译区）能够在培养的细胞内进行翻译、病毒蛋白表达和复制化ohmann，V.等 人.打Ce. 1999, 285:110-113;Moradpour,D,Penin,F.,和化Ce,C.M.絶化巧 化Kiers. 2007, 5:453-463)。已经证实所述复制子系统对于祀向与运些功能有关的非结 构蛋白的抑制剂的鉴定是有价值的。但是，仅有限的HCV基因型的子集已经用于产生功能 性复制子。
[0008] 其它系统已经用于研究介导向宿主细胞中的进入的HCV结构蛋白的生物学。例 如，在重组杆状病毒感染的细胞中制备的病毒样颗粒（其具有HCV核屯、、El和E2蛋白） 也已经用于研究HCVEl和E2蛋白的功能度arth,比，等人.乂化〇又紐e曲.2003， 278:41003-41012)。此外，已经开发了假型化系统，其中El和E2糖蛋白用于在功能上 代替逆转录病毒的糖蛋白度artosch, B., Dubuisson, J.和Cosset,F.-L乂足职 ife式2003，197:633-642; Hsu, M.等K . Proc.化tl. AcacL ScL USA. 2W?>， 100:7271-7276)。运些系统会产生W据信类似于天然病毒的方式结合并进入宿主细胞的 HCV假颗粒，因此使其成为研究病毒进入步骤W及鉴定阻断该过程的抑制剂的方便工具。
[0009] 近年来，分离了全长基因型2aHCV克隆（即J即1)，并证实了在体外复制的能力。 通过重复的传代和在细胞培养中适应，制备了具有增加的效价的传染性病毒化indenbach，B.D.,等人.打Ce. 2005, 309:623-626;Wakita,T.等人.絶化化 2005, 11:791-796)。与HCV复制子或假型化系统相比，传染性病毒可用于研究完整的HCV复制循 环，不仅包括鉴定复制蛋白的抑制剂，还包括鉴定设入病毒感染的早期步骤（进入和脱壳） W及子代病毒的生成（基因组包装、核衣壳组装、病毒粒子包封和释出）的那些的抑制剂。
[0010]已经公开了S嗦类。参见WO2009/091388 和US2009/0286778。
[0011] 本发明提供了技术优点，例如，所述化合物是新的并且有效对抗丙型肝炎。此外， 所述化合物提供了药学用途的优点，例如，关于它们的作用机理、结合、抑制效力、祀标选择 性、溶解度、安全性谱或者生物利用度中的一种或多种。
【发明内容】
[0012] 本发明的一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中
X和Y是N且Z是CH，Y和Z是N且X是CH;或X和Z是N且Y是CH; Ri是烷基、径基烷基、烷氧基烷基、面代烷基、环烷基、径基环烷基、烷氧基环烷基、面代 环烷基、环締基、巧满基、烷基幾基或苄基，其中所述苄基基团被0-3个选自面素、烷基、面 代烷基、烷氧基和面代烷氧基的取代基取代； R2是烷基、（Ar2)烷基、（Ar2)环烷基、（(Ar2)环烷基）烷基、（(Ar2)烷基）环烷基或 (((Ar2)烷基）环烷基）烷基； R3是氨或烷基； R4是氨或烷基； R5是
，其中环A是被L取代的4-7元亚 烷基环； R6是氨或烷基； R7是氨、烷基、环烷基、（环烷基）烷基、（烷基）环烷基、（（烷基））环烷基）烷基、桥 连的二环烷基或Ar3,且被0-4个取代基取代，所述取代基选自面素、烷基、环烷基、径基烧 基、烷氧基烷基、径基、烷氧基、节氧基、C02R9、N巧1°)巧11)、四氨巧喃基、四氨化喃基和Ar4; RS是氨或烷基； 或者R7和RS与它们所连接的氮一起是氮杂环下基、化咯烷基、赃晚基、赃嗦基、吗嘟基 或四氨异哇嘟基，且被0-2个选自烷基、烷基幾基和烷氧基幾基的取代基取代； R9是氨、烷基、径基烷基、烷氧基烷基、（（径基烷基）烷氧基）烷氧基或（（烷氧基）烧 氧基）烷氧基； RiD是氨、烷基、环烷基、烷基幾基或烷氧基幾基； Rii是氨或烷基； 或者Riu和R11与它们所连接的氮一起是氮杂环下基、化咯烷基、赃晚基、赃嗦基或吗嘟 基，且被0-2个选自烷基、烷基幾基和烷氧基幾基的取代基取代； R12是氨或烷基； R"是氨、烷基、环烷基、烷基幾基或烷氧基幾基； R"是氨或烷基； 或者R"和RM与它们所连接的氮一起是氮杂环下基、化咯烷基、赃晚基、赃嗦基或吗嘟 基，且被0-2个选自烷基、烷基幾基和烷氧基幾基的取代基取代； L是亚烷基、亚环烷基、（环烷基）烷基、（烷基）环烷基或烷基（环烷基）烷基，且被 0-2个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、径基、0)2护和CONR"rM; Ari是苯基、化晚基或喀晚基，且被1个CON巧5)巧6)和被0-3个取代基取代，所述取代 基选自面素、烷基、面代烷基、烷氧基和面代烷氧基； Ar2是被0-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自面素、烷基、面代烷基、烷氧基和面 代烷氧基； Ar3是苯基、巧满基、巧基、联苯、S联苯、化晚基、化挫基、异嗯挫基、异嚷挫基、咪挫基、 嗯挫基、嚷挫基、=挫基、嗯二挫基、嚷二挫基、苯并嗯挫基、吗I噪嘟基或二苯并巧喃基，且被 0-3个取代基取代，所述取代基选自氯基、面素、烷基、締基、面代烷基、环烷基、（C02R12)烧 基、（CARiz)締基、（CON脚3)脚4))烷基、苯基、径基、烷氧基、面代烷氧基、烷基幾基、％r12 和CON巧"）巧M). 或者Ar