专利名称：治疗丙型肝炎的吡唑并哒嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明大体上涉及新的式I的化合物包括其盐，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且用于治疗感染HCV的患者。本发明还涉及使用这些化合物的组合物和方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人一大致是I型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. M. ；ffalker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001,345,41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛类似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且在世界范围内已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布不同，尽管进行了基因型对发病和治疗的可能影响的许多研究，然而HCV的遗传异质性的临床显著性仍然是难以确定的。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶为金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3(本申请也称为NS3蛋白酶)的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3-NS4A形成复合物是导致增加的蛋白质水解事件的效能的适当的蛋白酶活性所必须的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本申请也称为HCV聚合酶)是RNA依赖性的RNA聚合酶，其牵涉在HCV的复制中。HCV NS5B蛋白描述于“Structural Analysis of theHepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides(Bressanelli ；
S.et al. , Journal of Virology2002, 3482-3492 ；and Defrancesco and Rice, Clinics inLiver Disease 2003，7，211-242 中。目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产生持续的效果(Poynard，T. et al. Lancet 1998,352,1426-1432)。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem, S. et al. N. Engl.J. Med. 2000, 343, 1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效化合物而言，存在明显和重要的需要。HCV-796 ( 一种HCV NS5B抑制剂)显示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。当用所述化合物作为单一药物进行治疗时，病毒RNA水平在服药期间短暂降低，然后反弹，但当与形式为干扰素和利巴韦林的护理标准品组合时，所述水平较大幅下降。该化合物的开发由于在长期组合给药方案中观察到肝脏毒性而中止。美国专利7，265，152及相应的PCT专利申请W02004/041201A2描述了 HCV-796类的化合物。本发明提供技术优点，例如所述化合物是新颖的且可有效抗丙型肝炎。另外，所述化合物例如在以下一个或多个方面提供针对药物用途的优点其作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全性或生物利用度。
发明内容
本发明的一方面为式I的化合物或其药用盐
权利要求
1.式I的化合物或其药用盐
2.权利要求I的化合物或其药用盐，其中 R1为吡啶基或苯基且取代有选自下述的I个取代基羧基、烷氧基羰基和CON(Rie)(R17)，且还取代有齒素、烧基或烧氧基取代基中的0_2个； R2为氢！、齒素、烧基、环烧基、烧氧基或(R5) (R6)N ；R3 为 CON(Rn) (R12)； R4为取代有卤素、烷氧基、苯氧基或卤代苯氧基取代基中的0-2个的苯基； R9为氢或烧基； R10为氢或烧基； 或R9和Rki —起形成亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基； Rn为氢或烧基； R12为氢或烧基； 或R11和R12与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗琳基；
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中 R1为取代有I个CON(Rie) (R17)取代基且还取代有卤素、烷基或烷氧基取代基中的0-2个的苯基； R2为氢；R3 为 CON(Rn) (R12)； R4为取代有卤素、烷氧基、苯氧基或卤代苯氧基取代基中的0-2个的苯基； R9为氢或烧基； R10为氢或烧基； 或R9和Rki —起形成亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基； Rn为氢或烧基； R12为氢或烧基； 或R11和R12与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗琳基；
4.权利要求3的化合物或其药用盐，其中R1为取代有I个CON(Rie)(R17)取代基且还取代有卤素、烷基或烷氧基取代基中的0-2个的苯基；R2为氢；R3为CON(Rn) (R12) ；R4为取代有卤素、烷氧基、苯氧基或卤代苯氧基取代基中的0-2个的苯基；R9和Rki —起形成亚乙基；R11为烷基；R12为氢；R16为
5.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R1为取代有I个C0N(R16)(R17)取代基和I个烷基取代基以及0-1个烷氧基取代基的苯基；R2为氢；R3为CONHMe ；R4为一氟苯基；R16为
6.权利要求I的化合物，其中R1为吡啶基或苯基且取代有选自下述的1-2个取代基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、((R7) (R8)N)烷基、羟基、烷氧基、(R7) (R8) N、羧基、烷氧基羰基和CON(Rie) (R17)，且其中所述苯基或吡啶基还取代有卤素、烷基、烷氧基、吡啶基、苯基、卤代苯基、(卤素)(C0N(R7) (R8))苯基或(烷氧基)(C0N(R7) (R8))苯基取代基中的0_2个。
7.权利要求I的化合物，其中R1为苯基且取代有I个CON(Rie)(R17)取代基且还取代有齒素、烧基、烧氧基、批唳基、苯基、齒代苯基、(齒素)(CON(R7) (R8))苯基或(烧氧基)(CON (R7) (R8))苯基取代基中的0-2个。
8.权利要求I的化合物，其中R1为苯基且取代有I个CON(Rie)(R17)取代基且还取代有齒素、烧基或烧氧基取代基中的0_2个。
9.权利要求I的化合物，其中R3为CON⑶(烷基)。
10.权利要求I的化合物，其中R4为卤代苯基。
11.权利要求I的化合物，其中R4为苯基或一氟苯基。
12.权利要求I的化合物或其药用盐，选自 2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[l，5-b]哒嗪-3-甲酰胺； 2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-甲酰胺；和 2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-甲酰胺。
13.组合物，包含权利要求I的化合物或其药用盐以及药用载体。
14.治疗丙型肝炎感染的方法，包括对患者给予治疗有效量的权利要求I的化合物。
全文摘要
本发明提供式I的化合物包括其盐以及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治疗感染HCV的患者。
文档编号C07D487/04GK102858777SQ201180020823
公开日2013年1月2日 申请日期2011年2月23日 优先权日2010年2月25日
发明者J.F.卡多, R.普拉西托 申请人:百时美施贵宝公司