专利名称：一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑制备方法。
背景技术：
6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑是ー种经专利 W02008/021745 及 W02009/103022等报道证实的在抗丙型肝炎药物等领域有广泛应用前景的活性医药中间体。但目前适合大量生产、且生产成本低、安全环保的技术方法报道不多。该类化合物制备方法大致有，方法一，由环己酮与4-卤素苯肼盐酸盐在N-正丁基氯化吡啶和三氯化铝或者其他催化剂作用下进行合成Fischer卩引哚合成，如文献Synthesis, 2001, #3p. 370 - 372, Green Ch emistry, 2009, vol. 11,#8p.1239 - 1246, Chemical Communications(Cambridge, UnitedKingdom), 2004, #2p. 158-159。该方法的缺点是，要求无水无氧，催化剂不易得。方法ニ，由环己酮与4-卤素苯肼盐酸盐不加催化剂情况下进行合成，但是该方法的缺点是温度高、反应剧烈不易控制，如文献Heterocyclic Communications, 2003, vol. 9, #lp. 9 - 12。方法三,利用环己酮与对卤苯肼盐酸盐反应，得到对卤ニ苯腙，再由对卤ニ苯腙与环己酮反应得到目标产物，如 Journal of the American Chemical Society, 1998, vol. 120, #26p. 6621 - 6622。该方法的缺点是，原料利用率低，反应副产物多，且副产物影响产品提纯，步骤长。方法四，在微波福射条件下反应得到产物，如文献Journal ofHeterocyclic Chemistry, 2011,vol. 48, #5p. 1095 - 1102，但该报道方法缺点明显，需要采用微波合成的手段，不利于操作，设备的局限性制约该方法的进ー步エ业化应用。其他方法，采用硝基苯衍生物进行合成，如Journal of Organic Chemistry, 1986, vol. 51, #10p. 1704 - 1712。但该方法缺点是所得产品收率仅为20%，大大影响了产品的生产效率，且成本高。
发明内容
本发明g在开发出一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑的制备方法，该方法原料易得，设备要求不高，生产成本低、制备路线短、易于エ业化生产，是一条温和、高效的制备方法。解决了设备条件苛刻、毒性较大、纯化困难、不利于环保等技术问题。本发明的技术方案本发明以对卤素苯肼盐酸盐和环己酮在路易斯酸存在的情况下于溶剂中进行反
应，相应的反应式如下
权利要求
1.一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑制备方法，其特征是包括以下步骤以对卤素苯肼盐酸盐和环己酮为原料，在路易斯酸存在的情况下于溶剂中进行反应，得到6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑,相应的反应式如下 / 口-NH2 I HCl\x jO —^ 上述反应式中，X代表卤素Cl、Br、I等，溶剂为醋酸、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种。
2.根据权利要求I所述的一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑制备方法，其特征是原料比例为对卤素苯肼盐酸盐I. Omol、二苯乙酮I. 3 I. 8mol、 溶剂为:1. OL I. 5L。
3.根据权利要求I所述的一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑制备方法，其特征是催化剂酸为溶剂醋酸、对甲苯磺酸的一种，或者利用盐酸盐中的氯化氢为路易斯酸，而不加任何催化剂。
4.根据权利要求3所述的一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑制备方法，其特征是催化剂对甲苯磺酸用量相当于对卤素苯肼盐酸盐的0. 01倍物质的量。
5.根据权利要求I所述的一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑制备方法，其特征是原料、溶剂、催化剂反应体系在密闭空间内反应。
6.根据权利要求5所述的一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑制备方法，其特征是原料、溶剂、催化剂反应体系在高压釜设备内反应。
7.根据权利要求I所述的一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑制备方法，其特征是反应温度在T=50°C 125°C。
8.根据权利要求I所述的一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1，2，3，4-四氢咔唑制备方法，其特征是反应时间=5-17h。
全文摘要
本发明涉及一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法，以对卤素苯肼盐酸盐、环己酮为原料，在路易斯酸存在的情况下进行反应，溶剂为醋酸、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种。催化剂酸为溶剂醋酸、对甲苯磺酸、或者不加另外的催化剂，利用原料盐酸盐中的HCl直接催化。原料、溶剂、催化剂反应体系在密闭空间内反应，采用高压釜或闷罐设备进行制备。本发明的一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法原料易得，设备要求不高，生产成本低、制备路线短、易于工业化生产，是一条温和、高效的制备方法，并解决了制备条件苛刻、后处理繁琐、纯化困难等技术问题。
文档编号C07D209/88GK102850259SQ20121035655
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月21日 优先权日2012年9月21日
发明者谢延民, 张术兵 申请人:天津狄克特科技有限公司