专利名称：用于治疗丙型肝炎的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的式I、II、III、IV及V化合物，包括它们的盐，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性及可用于治疗被HCV感染的患者。本发明也涉及使用这些化合物的组合物和方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人一大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的， 尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。 认为第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N 末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在 NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于 NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，其参与HCV的复制。 HCV NS5B^SStructuralAnalysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex withRibonucIeotides" (Bressanelli ；S.et al. , Journal of Virology 2002, 3482-3492)；禾口 Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003，7，211—242。目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中
7产生持续的效果(Poynard，T. et al. Lancet 1998, 352,1426-1432) 最新的临床结果证实，PEG化的α-干扰素作为单一疗法优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化 α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。HCV-796 ( 一种HCV NS5B抑制剂)显示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。当用所述化合物作为单一药物进行治疗时，病毒RNA水平在服药期间短暂降低，然后反弹，但当与形式为干扰素和利巴韦林的护理标准品组合时，所述水平较大幅下降。该化合物的开发由于在长期组合给药方案中观察到肝脏毒性而中止。美国专利7，265, 152及相应的PCT 专利申请W02004/041201A2描述了 HCV-796类的化合物。
权利要求
1.式I、II、III、IV或V化合物或其药用盐
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为卤素、烷氧基、噁唑烷酮基、二氧代噻嗪基、R5R6N或苯基，其中所述苯基取代有1-2 个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基及CONR7R8,且其中所述苯基取代有0-1个烷基取代基；R2为氢、卤素、烷氧基或R5R6N;R3为氰基、烷氧基羰基、(环烷基)氧基羰基、(烷基磺酰基)氨基羰基、C0NR"R12、(R13) (R14)NC0NH、三唑基、噻唑基或四唑基； R4为取代有0-2个卤素的苯基； R5为烷基磺酰基；R6为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；R9 R1 〇R7为氢、烷基或
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为烷氧基或苯基，其中所述苯基取代有1-2个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、 羟基烷基及CONR7R8,且其中所述苯基还取代有0-2个烷基取代基； R2为氢、卤素或R5R6N; R3 为 CONR13R14 ；R4为取代有0-2个卤素的苯基；R5为烷基磺酰基； R6为氢或羟基烷基；R7为氢、烷基或
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为环烷基、烷氧基、
5.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为苯基，其取代有1个CONR7R8取代基及 0-2个以下取代基卤素、烷基或烷氧基；R2为氢、卤素、烷基或R5R6N ；R3为CONR11Ri2 ；R4为一 氟苯基；R5为烷基磺酰基；R6为烷基；R7
6.权利要求1的化合物，其中R1为取代有1-2个取代基的苯基，所述取代基选自烷基、 烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基及CONR7R8,且其中所述苯基还取代有0-2个以下取代基商素、烷基、烷氧基、批啶基、苯基或卤代苯基。
7.权利要求1的化合物，其中R1为取代有1-2个取代基的苯基，所述取代基选自烷基、 烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基及CONR7R8,且其中所述苯基取代有0-1个以下取代基卤素、 烷基或烷氧基。
8.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物选自4-氟-2-(4-氟苯基)-5- -甲氧基-2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5- (1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基) 苯基)-N-甲基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基) 吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；6- (N-乙基甲基磺酰氨基)-2- (4-氟苯基)-N-甲基-5- (3- (2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；4-氟-2- (4-氟苯基)-N-甲基-5- (2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N_甲基吡唑并[l，5_a]吡啶-3-甲酰胺；4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5- (1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基) 苯基)-N-甲基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(3-氟苯基)环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基) 呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；及5-(2-氯-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-2- (4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
9.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
10.治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明提供式I、II、III、IV及V化合物，包括其盐，及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治疗被HCV感染的患者。
文档编号C07D471/04GK102209711SQ200980144810
公开日2011年10月5日 申请日期2009年9月2日 优先权日2008年9月11日
发明者凯尔·E·帕斯拉, 凯瑟琳·A·格兰特-扬, 安德鲁·妮科尔, 布雷特·R·贝诺, 杨革新, 理查德·普拉西托, 皮亚塞纳·赫瓦瓦萨姆, 约翰·A·本德, 约翰·F·卡多, 路易斯·S·丘帕克, 韩迎 申请人:百时美施贵宝公司