专利名称：瑞芬太尼盐酸盐的晶型的制作方法
瑞芬太尼盐酸盐的晶型
背景技术：
I. 发明领域
本发明涉及瑞芬太尼盐酸盐的新颖晶型，和制备该瑞芬太尼盐酸盐晶型 的方法。
II. 发明背景
瑞芬太尼(l-哌啶丙酸，4-(曱氧基-羰基)-4-((l-氧代丙基)苯氨基 (phenylamino))-，曱酯；CAS号132875-61-7)是合成的阿片样物质。其具有分 子式C2。H28N20s,且具有下述结构式
最常见的瑞芬太尼的盐为瑞芬太尼盐酸盐(CAS号132539-07-2)<formula>formula see original document page 4</formula>
N-苯基-N-(4-哌啶基)酰胺，如瑞芬太尼，和它们的制备最初在美国专利 5,019,583(其内容在此全部引用作为参考)中描述。美国专利5，466，700(其内容 在此全部引用作为参考)描述了在美国专利5,019,583中描述的阿片样物质的
导致和保持麻醉和清醒性镇静的用途。美国专利申请10/130，324(其内容在此 全部引用作为参考)描述了合成芬太尼衍生物，包括瑞芬太尼的途径。
瑞芬太尼为市售的注射液或输注液，商标名称为Ultiva (GlaxoSm他Kline)。其固态药物形式为重构(reconstitution)用于注射给药的冻 干粉末。当前，没有晶态或多晶型的瑞芬太尼-仅已知无定形的瑞芬太尼。 而且，没有晶态或多晶型的任何瑞芬太尼盐。本发明描述了瑞芬太尼盐的晶 型及其制备方法。
发明简述
本发明的一方面涉及瑞芬太尼盐酸盐的晶型。 本发明的第二方面涉及制备瑞芬太尼盐酸盐晶型的方法。 研究下文或通过本发明实践的教导后，本发明的其它新颖特征和益处对 于本领域技术人员将更加明显。
图1表示瑞芬太尼盐酸盐晶型I的pXRD图谱。
图2表示1111^^@样品(研磨/加热前)得到的图谱与双甘氨酸盐酸盐 (diglycine hydrochloride)和各种晶态甘氨酸的简4b参照(reduced reference)
图谱的比较。
图3表示111*&@样品(研磨/加热之前和之后)的pXRD图谱与晶态瑞芬 太尼盐酸盐晶型I图谱的比较。
图4表示瑞芬太尼盐酸盐的DSC图。 图5表示瑞芬太尼盐酸盐的WVS图。
发明详述
本发明描述了瑞芬太尼盐酸盐的晶型和制备瑞芬太尼盐酸盐晶型的方法。
通过pXRD证明市售瑞芬太尼盐酸盐是无定形的。使用下述方法，得到 瑞芬太尼盐酸盐的晶型。通过pXRD证明瑞芬太尼盐酸盐的晶态特征。 瑞芬太尼盐酸盐的晶型可以通过下述一般方法制备。 将3-(4-苯胺基(anilino)-4-曱酯基-哌啶子基(piperidino))丙酸曱酯溶解在
溶剂中。可以使用任何溶剂，包括乙酸、丙酮、乙腈、苯、l-丁醇、2-丁醇、
2-丁酮、叔丁醇、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、 二甘醇、二甘醇二曱醚(diglyme)、 二曱醚、DMF、 DMSO、 二哺烷、乙醇、 乙酸乙酯、乙二醇、甘油、甘醇二曱醚(glyme)、庚烷、HMPA、 HMPT、己 烷、曱醇、MTBE、硝基曱烷、戊烷、石油醚、l-丙醇、2-丙醇、吡啶、THF、 水、邻二曱苯、间二曱苯和对二曱苯。优选使用乙腈和氯仿作为溶剂。
当3-(4-苯胺基-4-曱酯基-哌啶子基)丙酸甲酯溶解在溶剂中后，加入酰基 供体。优选使用酰氯，如丙酰氯作为酰基供体。搅拌溶液并加热。加热该溶 液的温度依赖于所用的溶剂，且范围可以为约-25。C至约250°C。优选将溶 液加热至温度约40°C至80。C，更优选为约50°C至约70°C,最优选为约60。C。 冷却所得溶液，且将瑞芬太尼盐酸盐结晶出来。将晶体分离并分析。视需要 可以将晶体重结晶。重结晶溶剂可以与第一次结晶的溶剂相同或不同。
这些方法的具体的非限制性实施例如下所述，仅用于说明。
将丙酰氯(0.03 mL)加入至搅拌的3-(4-苯胺基-4-曱酯基-哌啶子基)丙酸 曱酯(1.5g)的乙腈(10mL)溶液中。在室温搅拌该溶液l小时。再加入丙酰 氯(0.47mL),且溶液再搅拌l小时。将溶液加热至60。C,保持2小时，然 后在室温搅拌大约48小时。生成沉淀，滤出溶剂，用乙醇洗涤固体。确定 该沉淀为瑞芬太尼盐酸盐。在含有乙腈和乙醇的母液中生成结晶。滤出溶剂 并用乙醇洗涤固体。发现该固体为晶态的瑞芬太尼盐酸盐。从异丙醇中重结 晶该固体，得到纯度99.19。/。的瑞芬太尼盐酸盐。所得晶体通过pXRD表征。
用碳酸氢钠水溶液中和从母液中回收的瑞芬太尼盐酸盐，并萃取到乙酸 乙酯中。乙酸乙酯溶液经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩得到黄色油状物。 将该油状物溶于乙腈(10mL)中，所述乙腈中加入了丙酰氯(0.3 mL)。将该 溶液加热至60°C，过夜，冷却至室温，然后过滤得到白色粉末，该白色粉 末用乙腈洗涤。
真空下浓缩母液得到第二种油状物。将该第二种油状物溶于异丙醇(10 mL)中，所述异丙醇中加入了浓盐酸(l mL)。所得溶液在真空下干燥得到淡 棕色固体。加入足量异丙醇，以分散该固体，然后过滤得到白色固体。发现 该白色固体也是瑞芬太尼盐酸盐，通过pXRD表征其晶体结构。
实验信息
结晶实验
对于緩慢蒸发实验，在小瓶中每种溶剂/溶剂体系是用瑞芬太尼盐酸盐 饱和/近饱和，并置于室温下氮气扫气的干燥器中。晶体生长后，在一些情况
中使用多孔盘状漏斗(fritted disc flmnel)从残余溶剂中滤出固体物质。
通过用瑞芬太尼盐酸盐使具体溶剂饱和/近饱和进行快速蒸发实验，然
后在大量氮气吹扫下蒸发溶剂。
描述为"热"的实验如下所述完成。在高温下，各溶剂的等分部分用瑞
芬太尼盐酸盐饱和/近饱和。然后一般在水浴中冷却。晶体生长后，使用多孔
盘状漏斗从残余溶剂中滤出固体物质。
使用两种溶剂的实验通过使用两种溶剂的混合物完成，或通过将瑞芬太
尼盐酸盐溶解/混悬于一种溶剂中，然后加入另一种溶剂直到观察到瑞芬太尼
盐酸盐完全溶解来实现。有时使用多孔盘状漏斗从残余溶剂中滤出固体物质。
浆化实验
在小瓶(10mL)中，使用磁力搅拌棒/片将瑞芬太尼盐酸盐(48 mg)在异丙 醇(0.5mL)中浆化。通过pXRD分析该浆液，定期检测是否发生晶型转变。 无定形制备
在小瓶(10mL)中，将一部分瑞芬太尼盐酸盐(20 mg)溶于MQ水(2.0 mL)中。然后将溶液过滤至24/40的浓缩烧瓶中，然后使用干冰/丙酮浆浴 (slush bath)冷冻。然后使用Savant — Freeze Dryer w/ SpeedVac System — SS22 冻干制备的样 品o
结晶/浆化/无定形制备的结果
从几种不同溶剂体系中结晶瑞芬太尼盐酸盐，在异丙醇中浆化23天， 然后冻干。通过至少 一种分析技术表征从这些结晶实验中分离的固体物质。 DSC
使用TA Instruments Q100 -差式扫描量热仪。在密封的铝盘中称重样 品，并用针孔盖(pinhole lid)密封。加热样品，温度从25。C至225°C,加热 速率为每分钟5。C (除非另有说明)。
结晶的瑞芬太尼盐酸盐样品的DSC图表明在大约200°C处有大的吸热 转变-如图4中所示。
pXRD
使用西门子D500X-射线衍射仪。每种样品用刮刀边均匀压碎，并置于 石英无反射样品架上(zero-backgroundholder)。使用下述仪器参数扫描范围 -2.0至40.0度20,步长-0.02度20，每步扫描时间-l.O秒(对于Ultiva⑧样 品2,0秒)，辐射源-铜Ka (1.5406 A)， X-射线管能量-恥kV/30mA (对于 Ultiva㊣样品45kV/40mA)。
单晶X-射线衍射(SCXRD)
使用瑞芬太尼盐酸盐的两种样品得到瑞芬太尼盐酸盐的两个单晶X-射
线衍射结构。使用Materials Data软件包J-Powd & Jade从单晶结构模拟粉末
X-射线衍射图镨，并与实验图语比较。
X-射线粉末衍射(pXRD)和单晶X-射线衍射(SCXRD〗结果 解析两个单晶X-射线结构作为该研究的一部分。从这些结构模拟的图
谱对应于瑞芬太尼盐酸盐单晶型，表示为瑞芬太尼盐酸盐晶型I(参见图1)
的。下述表鉴定晶型I的峰值
瑞芬太尼盐酸盐 散射角(度26) *7.54 * 10.42 *10.92 "1.76 12.10 *12.54 "2.90 "3.68 14.14 16.02 16.62 *17.04 19,08 19.50 *19.84
晶型I的峰值报告
d-间3巨(A)
11.715
8.483
8.096
7.518
7.309
7.053
6.857
6.468
6.258
5.528
5.330
5.199
4.648
4.549
4.471
*20.084.419
"0.824.263
*22.483.952
*22.763，
*24.123.687
24.423.642
*25.223.528
25.603.477
25,963.429
*26.763.329
*27.563.234
29.203.056
29.603.016
具有至少5个上述用星号标明的峰(+/-0.2度20)的瑞芬太尼盐酸盐晶型 为本发明的优选实施方案。更优选为具有至少8个上述用星号标明的峰(+/-0.2度20)的晶型。甚至更优选为具有至少12个上述用星号标明的峰(+/- 0.2 度2e)的晶型。最优选为具有所有上述用星号表示的峰(+/- 0.2度2e)的晶型。
所有瑞芬太尼盐酸盐样品提供了相似的pXRD实验图谱。所有这些实验 图谱与从单晶X-射线结构得到的模拟图谱非常相似。换句话说，所有被表 征的样品都基本上由一种晶型构成，即瑞芬太尼盐酸盐晶型I(参见图1)。
111^3@样品(研磨/力。热前)显示出含有与晶态甘氨酸(可能为多相)和双甘 氨酸盐酸盐一致的峰/衍射的pXRD图谱(参见图2)。
将1^^^@样品在pXRD样品架上(plate)轻微研磨和/或加热后，观察到 增加的峰沐于射。许多这些新观察到的衍射似乎与瑞芬太尼盐酸盐晶型I的存 在有关(参见图3)。图3表示经过研磨/力。热后的111^&@的图谱与晶态瑞芬太 尼盐酸盐有一些共同的峰(用虚线表示)，这些峰在原始111^3@图谱中不存在。
通过冻干制备的瑞芬太尼盐酸盐(无定形制品)表现出的pXRD图谱与无 定形物质的图谱一致(没有尖锐的衍射峰)。
在23天内，在异丙醇中浆化的瑞芬太尼盐酸盐表现出的pXRD图谱与 晶型I的相同，因此该样品的晶型保持不变。
WVS实验
使用VTI SGA-100水蒸气吸附天平(Water Vapor Sorption Balance)。在铂 盘中称量一部分第二种瑞芬太尼盐酸盐样品，并密封在样品器中。在恒温条 件下25°C，得到3个连续的吸附/解吸附的等温线。
将一部分第二种瑞芬太尼盐酸盐样品进行几个连续的吸附/解吸附循环
(10-98% RH)。在任何吸附循环种，该样品没有明显的吸水(O.l质量％)。而 且，WVS实验后，第二种瑞芬太尼盐酸盐样品的pXRD图语保持不变 - 参 见图5。
光学/热载台显微镜
使用装配有INSTEC STC200热载台的Olympus BX61显微镜进行分析。 使用Sony3CCD彩色摄像机观察样品。
将小量的每种样品分散在载玻片上，并置于热载台上。将样品从室温加 热至225°C,加热速度为每分钟5。C,同时在显孩t镜下以200x放大倍数观察。
由小块状/片状的晶体(双折射)物质块组成的第一种瑞芬太尼盐酸盐样 品，在高于190°C的熔化前，没有表现出明显变化。
权利要求
1. 瑞芬太尼盐酸盐多晶型，其通过X-射线衍射图谱表征具有至少5个下述的峰7.54，10.42，10.92，11.76，12.54，12.90，13.68，17.04，19.84，20.08，20.82，22.48，22.76，24.12，25.22，26.76和27.56+/-0.2度2θ。
2. 权利要求1的瑞芬太尼盐酸盐的晶型，其通过X-射线衍射图谱表征 具有至少8个下述的峰:7.54， 10.42， 10.92, 11.76, 12.54, 12.90, 13.68， 17.04, 19,84， 20.08, 20.82， 22.48, 22.76， 24.12, 25.22, 26.76和27.56 +/- 0.2度20。
3. 权利要求1的瑞芬太尼盐酸盐的晶型，其通过X-射线衍射图语表征 具有至少12个下述的峰7.54， 10.42， 10.92, 11.76, 12.54, 12.90， 13.68， 17.04, 19.84, 20.08, 20.82， 22.48， 22.76, 24.12， 25.22, 26.76和27.56 +/网0.2度29。
4. 权利要求1的瑞芬太尼盐酸盐的晶型，其通过X-射线衍射图谱表征 具有下述峰7.54, 10.42， 10.92， 11.76， 12.54, 12.90, 13.68, 17.04, 19.84, 20.08， 20.82, 22.48， 22.76, 24.12, 25.22, 26.76和27.56 +/- 0.2度26。
5. 权利要求1的瑞芬太尼盐酸盐的晶型，其通过X-射线衍射图谱表征， 基本上如图1所示。
6. 权利要求1的瑞芬太尼盐酸盐的晶型，其通过差式扫描量热法热分 析曲线表征，在封闭容器中以5。C/分钟的加热速度进行，在大约200。C表现 出大的吸热转变。
7. 瑞芬太尼盐酸盐的晶型，其通过X-射线衍射图语表征具有下述峰， 约7.5, 11.7, 12.9, 13.7, 19.8, 20.8, 25.2和27.6 +/- 0.2度20。
8. 制备瑞芬太尼盐酸盐至少一种晶型的方法，该方法包括a) 将酰氯和3-(4-苯胺基-4-曱酯基-哌啶子基)丙酸曱酯在溶剂中混合；b) 加热所碍^容液；和c) 冷却所得溶液使瑞芬太尼盐酸盐从母液中结晶。
9. 权利要求8的方法，其中所述酰氯为丙酰氯。
10. 权利要求8的方法，其中所述溶剂为乙腈。
11. 权利要求8的方法，其中加热前在室温下搅拌溶液。
12. 权利要求8的方法，其还包括d) 从第二种溶剂中重结晶瑞芬太尼盐酸盐。
13. 权利要求12的方法，其中所述第二种溶剂为异丙醇。
14. 权利要求12的方法，其中瑞芬太尼盐酸盐的纯度至少为约99%。
15. 权利要求8的方法，其还包括从母液中回收另外的瑞芬太尼盐酸盐
全文摘要
本发明涉及瑞芬太尼盐酸盐的晶态多晶型。本发明还描述了制备瑞芬太尼盐酸盐多晶型的方法。
文档编号C07D211/66GK101379032SQ200780004406
公开日2009年3月4日 申请日期2007年1月19日 优先权日2006年2月3日
发明者凯瑟琳·E·托马森, 加里·A·尼科尔斯, 布赖恩·K·程 申请人:马林克罗特公司