或挥发油可以以载体的约〇. 5 % w/v至约50 % w/v的浓度存在。
[0209] 合适的无机和有机酸包括但不限于盐酸、磷酸、具有二至三十个碳原子的芳族的 和脂族的单羧酸或二羧酸，如乙酸、柠檬酸、乳酸、油酸、亚油酸、月桂酸、棕榈酸、苯甲酸和 水杨酸。本段所用的术语"芳族的"羧酸是指任何具有苯的6元碳环环系特征的酸，术语"月旨 族的"羧酸是指任何具有直链或支链的饱和或不饱和的烃骨架的酸。
[0210] 用于口腔施用的液体组合物可以被配制成液体喷雾剂、液体滴剂、凝胶剂或糊剂。 可以通过在液体组合物中包含一种或多种水凝胶、吸收水并产生不同粘度的物质来达到所 需的稠度。适合用于药物制剂的水凝胶包括本领域公知的那些，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(同上）和Handbook of Water-Soluble Gums and Resins, R.L.Davidson编辑，McGraw-Hill Book Co.，New York，N.Y. (1980)中所述的那些（将这两 篇文献均引入本文作为参考）。
[0211] 用于本发明的组合物的合适的水凝胶包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚（甲基丙烯酸甲酯）(PMMA)。优选的水凝胶是纤维素醚如羟烷基 纤维素（例如羟丙基纤维素）和羟烷基烷基纤维素化合物。羟丙基纤维素可以以商标 1(111(^11(^ 5^111^，1^(1.，伦敦，英国）以各种粘度级别商购获得。羟烷基纤维素的浓度取决 于所用的具体粘度级别以及液体组合物所需的粘度。例如，当所需的粘度小于约1000厘泊 (cps)时，可以使用平均分子量约60,000道尔顿的羟丙基纤维素 (例如，Klucel EF?)。当所 需的粘度为约1000至约2500cps时，可以使用更高粘度级别的羟丙基纤维素（例如Klucel LF?和Lucel GF?)。
[0212] 用于口腔施用的剂量单位形式还可以包含胶原(一种水溶性的添加剂)和/或其它 药用添加剂，例如美国专利No. 5，496，559中所述的那些。胶原包括例如来自自然资源且不 合端肽(其是胶原的抗原部分）的端胶原(atelocollagen)、化学修饰的端胶原和天然存在 的胶原。由端胶原化学衍生得到的胶原包括例如琥珀酰化胶原和甲基化胶原。天然存在的 胶原包括例如来自牛皮、牛腱、猪和羊的肠以及人胎盘的胶原。胶原可以含有缓冲剂如磷酸 盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂和/或稳定剂。水溶性的添加剂包括例如蛋白 质、糖蛋白、氨基酸、聚氨基酸、肽、糖、水溶性多糖或它们的任意组合。蛋白质包括例如明胶 和白蛋白。糖蛋白包括例如球蛋白。氨基酸包括例如天冬氨酸、精氨酸和亮氨酸。聚氨基酸 和肽包括例如聚丙氨酸、聚甘氨酸、聚谷氨酸钠、聚天冬氨酸钠、聚赖氨酸和聚亮氨酸。糖、 多糖和水溶性多糖包括例如果糖、蔗糖、乳糖、葡聚糖、环糊精、甘露醇和山梨醇。稳定剂包 括用于蛋白质性生理学活性物质如白蛋白、明胶、甘露醇和海藻糖的稳定剂。合适的防腐剂 包括但不限于对羟基苯甲酸酯、山梨酸和水杨酸。合适的缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓 冲剂、乙酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。合适的甜味剂包括但不限于甘露醇、葡萄糖、麦芽糖、 淀粉和乳糖。合适的矫味剂包括但不限于天冬氨酸、柠檬酸和乳酸。合适的粘合剂包括但不 限于甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素。合适的助悬剂包括但不限于吐温20和吐温 80。合适的崩解剂包括但不限于甘油和淀粉。
[0213] 用于口腔施用的剂量单位形式可以是硬糖（例如棒糖（lollipops)和透明薄荷 糖））或薄膜例如缓慢溶解的薄膜或快速溶解的薄膜(例如美国专利No. 6，596，298中所述的 那些，将其引入本文作为参考)的形式。这类薄膜可通过在剂量单位形式中包含成膜剂来制 备。合适的成膜剂包括但不限于美国专利No.6,596,298中所述的那些(例如茁霉多糖、羟丙 基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、 藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸 甲酯共聚物、羧乙稀类聚合物（carboxyvinyl polymer)、直链淀粉、高直链淀粉（high amylose starch)、轻丙基化的高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳质、脱乙酰壳多糖、果聚糖、爱 生兰、胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆分离蛋白、乳清分离蛋白、酪蛋白和它们的混合 物。根据一个实施方案，剂量单位形式中成膜剂的浓度为约0.01至约99wt %、约30至约 80wt%、约45至约70wt%，或者约60至约65wt%(以膜的100%总重量为基础）。施用组合物 也可以是可紧靠脸颊放置或者放置在下牙与唇之间的与无烟烟草产品类似的小袋的形式。
[0214] 本发明的化合物和组合物可用于将生物学或化学活性剂施用于任何动物，包括但 不限于鸟类如鸡、鱼、爬行动物、哺乳动物如啮齿类动物、牛、猪、犬、猫、灵长类动物且特别 是人以及昆虫。 实施例
[0215] 以下实施例用于阐明本发明，但不限制本发明。除非另有说明，否则所有份数均为 重量份。
[0216] 实施例1-在Beagle犬中口腔递送PYY[3-36]
[0217] 将约Img PYY固体粉末逐渐加入约IOOmg递送剂(SNAD)中并与之混合。用硬脂酸镁 (0· 1 % )处理购自Natoli Engineering Company，Inc.的带有胶囊形片剂（Caplet)形模具 的Carver 4350手动压片机的上冲、下冲和冲模。将约IOlmg混合的粉末填充入冲模中，在约 1000PSI下制成小珠形片。所得固体剂型直径约5mm，高约Imm。
[0218] 试验前，将重10.2至12.7kg的两只雄性和两只雌性Beagle犬禁食过夜。用0.4-0.8mg/kg咪达唑仑和0.03-0.04mg/kg美托咪定使动物适度镇静。镇静后，在头静脉处放置 一根静脉内导管以便采血。
[0219] 将固体剂型置于犬的舌下。为了便于片剂溶解，在右侧舌下缓慢输注约0.75ml盐 水溶液，在左侧再缓慢输注0.75ml盐水溶液。施用后一小时，通过注射器抽吸除去任何残留 的制剂并将舌下区域用盐水溶液冲洗一次，随后通过注射器抽吸除去盐水溶液。
[0220] 通常在0时间（给药前）、给药后15、30、45、60、90、120、150和180分钟连续从头静脉 采集血样(约0.5ml)。将样品置于血清分离管中并在室温下放置30-45分钟以使其凝固。然 后将血样在约2-8 °C下于2500rpm下离心10分钟。将所得血清转移到试管中并放在干冰上， 然后在-70±10°C下冷冻贮存直至进行分析。使用PYY[3-36]放射免疫测定法（目录号RK-059-02,来自PhoeniX Pharmaceuticals，Inc·，Belmont，CA)对血清PYY浓度进行定量。对于 每个时间点，将每组动物的结果进行平均。结果（土标准误差)如图1所示。
[0221] 所提供的任何关于特定机理的信息均仅用于背景目的。本发明绝不应当被曲解为 被关于递送剂或活性剂(例如PYY、PYY激动剂)可能发挥作用的机理的描述所限制。
[0222] 以上提及的患者、应用、试验方法和公开物均全部引入本文作为参考。
[0223] 参照以上的详细描述，本发明的许多变体对本领域技术人员而言将是显而易见 的。所有这类明显的变体均包括在所附权利要求意欲保护的范围内。
【主权项】
1. 一种用于口腔施用的剂量单位形式，其包含(a)至少一种肽YY、肽YY激动剂或其混合 物，和(b)下式的递送剂或其盐： 其中：Ar是2-羟基苯基； Ar任选地被一个或多个卤素取代； R7选自C4-C2Q烷基;且 R8选自氢。2. 权利要求1的剂量单位形式，其中递送剂选自N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸、 N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸及其可药用盐。3. 权利要求1的剂量单位形式，其中递送剂是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸或其 可药用盐。4. 权利要求1的剂量单位形式，其中递送剂是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸或 其可药用盐。5. 权利要求1的剂量单位形式，其中肽YY激动剂选自PYY的功能结构域、PYY的活性片 段、PYY的衍生物、PYY的片段或PYY的类似物。6. 权利要求1的剂量单位形式，其中肽YY激动剂是PYY[ 3-36 ]。7. -种剂量单位形式，其包含： (Α)权利要求1的剂量单位形式;和 (B) (a)赋形剂， (b) 稀释剂， (c) 崩解剂， (d) 润滑剂， (e) 增塑剂， (f) 着色剂， (g) 给药介质，或 (h) 它们的任意组合。8. 权利要求7的剂量单位形式，其中该剂量单位形式是片剂、胶囊、颗粒、粉末、小药囊 或液体的形式。9. 权利要求7的剂量单位形式，其中给药介质是选自水、丙二醇水溶液、磷酸盐缓冲液、 1，2_丙二醇、乙醇或它们的任意组合的液体。10. 权利要求1的剂量单位形式在制备用于口腔施用的药剂中的用途。11. 权利要求10的用途，其中肽YY激动剂是PYY[3-36]，且递送剂是N-(8-[2-羟基苯甲 酰基]-氨基)辛酸或N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸或其可药用盐。12. 权利要求1的剂量单位形式在制备用于治疗肥胖的药剂中的用途。13. 权利要求1的剂量单位形式在制备用于治疗可通过降低营养素利用度而被缓解的 病症或障碍的药剂中的用途。14. 权利要求13的用途，其中所述的病症或障碍选自高血压、血脂异常、心血管疾病危 险、进食障碍、胰岛素抵抗、肥胖和糖尿病或它们的任意组合。15. 权利要求13的用途，其中所述的病症或障碍选自癌症、恶病质和营养不良或它们的 任意组合。16. 权利要求1的剂量单位形式在制备用于减少营养素摄取的药剂中的用途。17. 权利要求1的剂量单位形式在制备用于改善脂质性质的药剂中的用途。18. 权利要求1的剂量单位形式在制备用于提高肽YY、肽YY激动剂或二者的生物利用度 的药剂中的用途。19. 制备权利要求1的剂量单位形式的方法，其包括将肽YY和肽YY激动剂中的至少一种 与下式的递送剂或其盐进行混合的步骤： 其中：Ar是2-羟基苯基； Ar任选地被一个或多个卤素取代； R7选自C4-C2Q烷基;且 R8选自氢。20. 权利要求1的剂量单位形式，其中递送剂是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸的 单钠盐。21. 权利要求1的剂量单位形式，其中递送剂是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的 单钠盐。22. 权利要求1的剂量单位形式，其中递送剂是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸的 二钠盐。23. 权利要求1的剂量单位形式，其中递送剂是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的 二钠盐。
【专利摘要】本发明提供了一种组合物(例如一种药物组合物)，其包含至少一种递送剂化合物以及肽YY(PYY)、PYY激动剂中的至少一种。优选地，该组合物包含治疗有效量的肽YY或PYY激动剂以及递送剂化合物。与没有递送剂化合物的施用相比，本发明的组合物便于PYY、PYY激动剂或其混合物的递送并提高其生物利用度。PYY和PYY激动剂具有作为降低营养素利用度、包括减少食物摄入的物质的活性。
【IPC分类】A61P3/06, A61P35/00, A61P3/04, A61P3/10, A61P43/00, A61K47/18, A61P9/12, A61K38/22, A61P5/50, A61P3/02, A61K9/00, A61P9/00
【公开号】CN105708787
【申请号】CN201610087331
【发明人】S·丁, H·王, M·I·戈梅兹-奥雷兰纳
【申请人】爱密斯菲尔科技公司
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2005年7月12日
【公告号】CA2573512A1, CA2573512C, CN101443028A, EP1791553A2, EP1791553A4, EP1791553B1, US20110183898, WO2006017251A2, WO2006017251A3