一种地佐辛的注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种地佐辛的注射剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 地佐辛（Dezocine)属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由瑞典Astra公司开 发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至 剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，成为 在临床上具有良好发展前景的药物。
[0003] 地佐辛为白色或类白色结晶性粉末，无臭，甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮、乙 酸乙酯或氯仿中略溶，在水中几乎不溶，对高温、氧化等环境较为敏感。
[0004] 地佐辛在国内上市销售的规格为lmL:5mg，其说明书用法用量为：肌注，推荐成人 单剂量为5?20mg，但临床研究中的初剂量为10mg。应根据病人的体重、年龄、疼痛程度、身 体状况及服用其它药物的情况调节剂量。必要时每隔3?6小时给药一次，最高剂量20mg/ 次，一天最多不超过120mg/天。静注，初剂量为5mg，以后2. 5?10mg/2?4小时。在临 床使用时，单次用量往往为2?4支，而在麻醉科术后镇痛使用时，患者通常需要用到4支 至10支lml:5mg的地佐辛。护士在将多支lml:5mg的地佐辛稀释到生理盐水中时，容易出 现微生物污染以及配置失误。因此高浓度的地佐辛注射液可方便配制，减轻护士工作量，降 低人为操作带来的失误和潜在的微生物污染风险。
[0005] 美国专利US4001331中公开了地佐辛的合成方法和用途。CN102503840A对地佐 辛的合成工艺优化、纯化等方面进行了探索。Physicians'deskreference1997公布了 Dalgan(地佐辛注射液的商品名）5, 10，和15mg/ml三个浓度规格,可用于静脉或肌内给 药。在lmL:5mg规格注射液中含0. 15mg焦亚硫酸钠和7. 236mg的乳酸。另外，每mL中还 含0. 3mL丙二醇以及注射用水，溶液的pH值用氢氧化钠调节至4. 0。文中未提到10mg/ml 和15mg/ml浓度规格的处方。
[0006] 欧洲专利EP0180303B1公开了注射用地佐辛制剂，其组成为含0. 2?2. 0% (wt/ vol)的地佐辛，30?45% (wt/vol)的丙二醇，0.5?2.0% (wt/vol)乳酸，用药用碱调pH 至3. 5?5. 0形成缓冲，另外在注射用水中加入0?0. 02%的焦亚硫酸钠。
[0007] 由于地佐辛注射液易被氧化，且在高温灭菌时易降解，在制剂的生产和储存过程 中，如何延缓药物降解成为制剂技术人员需要考虑的重要问题。焦亚硫酸钠作为抗氧剂被 加到处方中，在一定程度上延缓了地佐辛的降解（降解物A，RRT= 0. 4,得到有效控制）， 然而在研究中本发明人发现，按照Physicians'deskreference1997公布了处方，低浓度 (5mg/ml)的地佐辛注射液可很好地被制备，而高浓度的地佐辛注射液（10mg/ml?25mg/ ml)，采用热压灭菌工艺，工艺过程中的高温会造成制剂产品中的另一降解产物B(RRT= 1.8)明显增加且增加程度不可控，灭菌柜的型号、样品在灭菌柜中的位置、灭菌温度、灭菌 时间对降解物B的增加程度均有影响，极易造成注射液中降解物B的超标（超过地佐辛注 射液药品质量标准所规定的杂质限度），因此其制备过程中往往采用降低灭菌温度或灭菌 时间来保证制剂降解物B不超标，这样，无菌保证水平降低。可见，匕值增大势必会导致降 解物B明显增大。
[0008] 因此寻找能延缓地佐辛的降解并且又能为人体所能接受的稳定方法，并合理设计 制备工艺，使药品能够承受热压灭菌过程中的高温，提高储存过程中的稳定性，控制住注射 液中降解物的含量增加程度是尤为重要的。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种稳定性好、副作用少、疗效显著的高浓度地佐辛注射 剂。
[0010] 具体地说，本发明提供了一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：
[0011] 地佐辛 10.1 ?25mg
[0012] 氯化钠1?15mg
[0013] 乳酸 5 ?20mg
[0014] 丙二醇 300 ?450mg
[0015] 氢氧化钠，以及
[0016] 余量的氮气饱和注射用水；
[0017] 其中，氢氧化钠的用量为采用30?70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化 钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3. 5-5. 0的用 量，优选地调节至4.0。
[0018] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛注射剂，其每毫升的 组成为：
[0019] 地佐辛 10.1 ?25mg
[0020] 氯化钠1?10mg
[0021] 乳酸 6 ?19mg
[0022] 丙二醇 300 ?350mg
[0023] 氢氧化钠，以及
[0024] 余量的氮气饱和注射用水；
[0025] 其中，氢氧化钠的用量为采用30?70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化 钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3. 5-5. 0的用 量，优选地调节至4.0。
[0026] 在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的注射剂，其每毫 升的组成为：
[0027] 地佐辛 10.lmg
[0028] 氯化钠8mg
[0029] 乳酸 9. 7mg
[0030] 丙二醇 310mg
[0031] 氢氧化钠，以及
[0032] 余量的注射用水；
[0033] 其中，氢氧化钠的用量为采用30?70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化 钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3. 5-5. 0的用 量，优选地调节至4.0。
[0034] 在本发明的另一种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的注射剂，其每 晕升的组成为：
[0035] 地佐辛l5mg
[0036] 氯化钠6mg
[0037] 乳酸 12.lmg
[0038] 丙二醇 310mg
[0039] 氢氧化钠，以及
[0040] 余量的注射用水；
[0041] 其中，氢氧化钠的用量为采用30?70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化 钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3. 5-5. 0的用 量，优选地调节至4.0。
[0042] 在本发明的第三种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的注射剂，其每 晕升的组成为：
[0043] 地佐辛 2〇mg
[0044] 氯化钠4mg
[0045] 乳酸 15. 7mg
[0046] 丙二醇 310mg
[0047] 氢氧化钠，以及
[0048] 余量的注射用水；
[0049] 其中，氢氧化钠的用量为采用30?70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化 钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3. 5-5. 0的用 量，优选地调节