制备3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物的氧化方法
【专利说明】
[0001] 本申请是中国专利申请201180022907. 2的分案申请，该中国专利申请的申请日 为2011年5月9日，发明名称是"制备3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物的氧化方法"。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种改进的将3-羟基-甲基-头孢霉毒核（cephem)衍生物氧化成相 应的3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物的方法。尤其是，这种氧化方法是用于制备式（I)的 7_ [2-(5-氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基]-3-甲酰基-8-氧 杂-5-硫杂-1-氮杂-双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，其中使用10-1-3类型的高 价碘氧化剂例如二（乙酰氧基）碘-苯（BAIB)和催化剂例如2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基 氧基（TEMPO)的组合。这些式（I)化合物是在合成头孢托罗中的中间体。
[0003]
【背景技术】
[0004] WO-01/90111描述了式（I)化合物以及制备这些化合物的方法。WO-01/90111还 描述了制备头孢托罗的方法。制备头孢托罗的其它方法也可以参见W0-99/65920和Drugs of the Future, 30(1)，第 11-22 页（2005)。
[0005] 头孢托罗是母体给药的头孢菌素，其具有对于大多数青霉素结合蛋白的高亲和 性，包括mecA产品青霉素结合蛋白（PBP) 2a，使其具有抵抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) (MRSA)的活性。头孢托罗显示出抵抗相关的抗性的体内革兰氏 阳性和革兰氏阴性病原的广谱活性，并具有诱导抗性的低倾向性。其是在体外作为水溶性 前药头孢托罗酯给药的，后者快速地在血浆中分裂形成头孢托罗、二乙酰基和CO 2。头孢托 罗和头孢托罗酯的化学结构如下所示。
[0006]
[0007] WO-01/90111公开了两种氧化工序（在第16页中的实施例2)以将式（II)的3-羟 基-甲基-头孢霉毒核衍生物氧化成相应式（I)的3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物：
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[0009] W0-01/90111中描述的第一种氧化工序使用无机次卤酸盐例如次氯酸钠和 2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO)的混合物，从而反应混合物是水和二氯甲烷的两 相混合物，其进行剧烈搅拌。取代基R 1是羟基保护基团（三苯基甲基），R2是羧酸保护基团 (二苯基甲基）。报告的产率是74%。
[0010] W0-01/90111中描述的第二种氧化工序使用MnO2作为氧化剂，悬浮在四氢呋喃和 二氯甲烷的混合物中。报告的产率是52%。
【发明内容】
[0011] 总体而言，本发明涉及使用氧化剂将伯醇氧化成醛。许多现有技术公知的氧化剂 是已知的，例如琼斯（Jones)试剂（在水中的络酸和硫酸），科林斯（Collins)试剂（二 吡啶Cr (VI)氧化物），Dess-Martin高碘烷，氯化铬酸吡啶鐵盐（PCC)，二铬酸吡啶输盐 (PDC)，Mn02,〇-碘氧基苯甲酸（IBX)，甲基-2-碘氧基苯甲酸酯，异丙基-2-碘氧基苯甲 酸酯，三氯异氰尿酸，以及TEMPO与无机次氯酸盐的组合。选择最合适的氧化剂是繁琐的过 程，因为必须衡量各种问题例如向羧酸的过度氧化、产率、杂质、成本、反应时间、规模化的 可能性等从而达到最佳结果。
[0012] W0-01/90111中公开的用于将式（II)的3-羟基甲基-头孢霉毒核衍生物氧化成 相应式（I)的3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物的氧化工序（在第16页中的实施例2)具有 以下缺点：
[0013] ?低产率：当使用MnO2时为52%
[0014] ?低产率：当使用次氯酸钠和TEMPO的组合作为氧化剂时为74%
[0015] ?次氯酸钠需要以连续方式仔细计量以使过度氧化尽可能少（形成S-氧化物）
[0016] ?水和二氯甲烷的非均相两相体系需要剧烈搅拌
[0017] ?需要大量溶剂：约7.6升/摩尔。
[0018] 发现上述将式（II)的3-羟基甲基-头孢霉毒核衍生物氧化成相应式（I)的3-甲 酰基-头孢霉毒核衍生物中的缺点可以在组合使用10-1-3类型的高价碘氧化剂例如二 (乙酰氧基）碘-苯（BAIB)和催化剂例如2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO)时得 以克服。这种氧化体系使用催化量的〇. 05-0. 2摩尔的TEMPO和稍微过量的1-1. 2摩尔的 BAIB。BAIB再生了在氧化反应期间被消耗的TEMPO,从而闭合催化循环。这种氧化工序具 有以下优点：
[0019] ?改进的产率：达到84%
[0020] ?改进的纯度范围为92. 8-97. 9% (使用LC检测的纯度），与当在室内重复上述现 有工序时的纯度为83-92%相比
[0021] ?没有关于氧化剂的添加速率的问题和没有过度氧化的问题，从而获得更高的产 品品质
[0022] ?-种有机相，所以不需要剧烈搅拌，所以更容易和更有利地扩大规模
[0023] ?溶剂的用量体积较低：2-5升/摩尔。
[0024] 本发明涉及一种制备式⑴的7-[2-(5_氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2_羟 基-亚氨基-乙酰基氨基]-3-甲酰基-8-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-双环[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-羧酸衍生物的方法：
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[0026] 其中R1是羟基保护基团，R 2是羧酸保护基团，此方法的特征在于包括在合适的溶 剂中使用10-1-3类型的高价碘氧化剂与选自2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO)、 4-羟基-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基和4-(乙酰基氨基）-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶 基氧基中的催化剂的组合来氧化式（II)化合物：
[0027]
[0028] 所述高价碘氧化剂是例如二（乙酰氧基）碘-苯（BAIB)或[二（1，1，1-三氟乙 酰氧基）碘]苯（BTIB)。
[0029] 这里使用的术语"羟基保护基团"表示通常用于代替羟基中的氢原子的保护基团。 这种基团的例子是例如苄基，苯基乙基，萘基甲基，三苯基甲基，或三（Cp 6烷基）甲硅 烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基-二甲基甲硅烷基。常用的羟基保护基团是三苯基甲 基（也称为三苯甲基）。
[0030] 这里使用的术语"羧酸保护基团"表示通常用于代替羧基中的氢原子的保护基团。 这种基团的例子是例如二苯基甲基，叔丁基，对-硝基苄基，对-甲氧基苄基，甲氧基甲基 等。二苯基甲基是常用的羧酸保护基团。
[0031] 这里使用的术语"(V6烷基"表示直链和支化的具有1-6个碳原子的饱和烃基团， 例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、戊基、己基等。
[0032] 10-1-3类型的高价碘氧化剂可以参见De Mico A.等，J. Org. Chem.，62, 6974-6977 (1997)，是例如二（乙酰氧基）碘-苯（BAIB)或[二（1，1，1-三氟乙 酰氧基）碘]苯（BTIB)。
[0033] 选自2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO)、4_羟基-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌 啶基氧基和4-(乙酰基氨基）-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基中的催化剂的用量是在基 于式（II)化合物计的0.05-0. 2摩尔范围内，10-1-3类型的高价碘氧化剂的用量是在基于 式（II)化合物计的1-1. 2摩尔范围内。在实践中，催化剂的用量通常是0. 1摩尔，10-1-3 类型的高价碘氧化剂的用量是1. 1摩尔，基于式（II)化合物计。
[0034] 用于本发明氧化方法中的合适的溶剂是选自卤代烃，例如二氯甲烷，酯，例如乙酸 乙酯；醚，例如四氢呋喃；径，例如甲苯；极性溶剂，例如丙酮和乙腈；以及它们的溶剂混合 物，例如二氯甲烷与四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯的溶剂混合物，乙酸乙酯与四氢呋喃的溶剂 混合物，以及甲苯与四氢呋喃的溶剂混合物。
[0035] 实验部分
[0036] 一般氧化工序
[0037] ?将1摩尔的7- [2- (5-氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2-三苯甲基氧基亚氨基-乙 酰基氨基]-3-羟基甲基-8-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二 苯甲基酯（化合物2)加入反应容器，
[0038] ?加入溶剂并冷却到10°C，
[0039] ?加入0. 10摩尔的选自2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO)、4-羟 基-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基和4-(乙酰基氨基）-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧 基中的催化剂，
[0040] ?再搅拌5分钟，
[0041] ?加入I. 1摩尔的选自二（乙酰氧基）碘-苯（BAIB)的10-1-3类型的高价碘氧 化剂，
[0042] ?搅拌直到完全转化（通过LC检测）
[0043] ?后处理工序：
[0044] 反应产物通过加入反溶剂例如环己烷来沉淀（其它合适的反溶剂是甲基环己 烷、异辛烷、二异丙基醚和环戊基甲基醚）
[0045] 过滤出沉淀物，
[0046] 洗涤沉淀物，
[0047] 分离出的7- [2- (5-氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2-三苯甲基氧基亚氨基-乙 酰基氨基]-3-甲酰基-8-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二苯 甲基酯（化合物（1))于30°C在真空下干燥。
[0048] 结果：催化剂是TEMPO (2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基）且10-1-3类型的高价 碘氧化剂是BAIB。
[0049]
[0050]
【主权项】
1. 一种制备头孢托罗的方法，包括以下步骤： (a) 制备式⑴的7-[2-(5-氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2-羟基-亚氨基-乙酰基 氨基]-3-甲酰基-8-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物：其中R1是羟基保护基团，R2是羧酸保护基团，此方法的特征在于包括：(a)在合适的 溶剂中使用10-1-3类型的高价碘氧化剂与选自2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基、4-羟 基-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基和4-(乙酰基氨基）-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧 基中的催化剂的组合来氧化式（Π )化合物：其中所述高价碘氧化剂是选自二（乙酰氧基）碘-苯和[二（1，1，1-三氟乙酰氧基） 碘]苯；和 (b) 从所述式（I)化合物合成头孢托罗。2. -种制备作为其水溶性前药头孢托罗酯形式的头孢托罗的方法，包括以下步骤： (a)制备式⑴的7-[2-(5-氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2-羟基-亚氨基-乙酰基 氨基]-3-甲酰基-8-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物：其中R1是羟基保护基团，R2是羧酸保护基团，此方法的特征在于包括：(a)在合适的 溶剂中使用10-1-3类型的高价碘氧化剂与选自2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基、4-羟 基-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基和4-(乙酰基氨基）-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧 基中的催化剂的组合来氧化式（Π )化合物：其中所述高价碘氧化剂是选自二（乙酰氧基）碘-苯和[二（1，1，1-三氟乙酰氧基） 碘]苯；和 (b)从所述式（I)化合物合成作为其水溶性前药头孢托罗酯形式的头孢托罗。
【专利摘要】本发明涉及一种改进的将3-羟基-甲基-头孢霉毒核衍生物氧化成相应的3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物的方法。尤其是，这种氧化方法是用于制备式(I)的7-[2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基]-3-甲酰基-8-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，其中使用10-I-3类型的高价碘氧化剂例如二(乙酰氧基)碘-苯(BAIB)和催化剂例如2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)的组合。这些式(I)化合物是在合成头孢托罗中的中间体。
【IPC分类】C07D501/34
【公开号】CN104892635
【申请号】CN201510249983
【发明人】I·J·M·韦尔韦斯特
【申请人】巴斯利尔药物国际有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2011年5月9日
【公告号】CA2795556A1, CN102933587A, CN102933587B, EP2569321A1, EP2569321B1, US9006422, US20130066065, US20150218189, WO2011141415A1