一种盐酸决奈达隆片剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及一种盐酸决奈达隆片剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸决奈达隆（Dronedarone)为胺舰酬类似物，化学名为N-[2-下基-3-[4-[3-(二下氨基）丙氧基]苯基]-5-苯并巧喃基]-甲烧横酷胺盐酸盐。是III类抗屯、律失常 新药，对巧、钟、钢通道都具有阻滞作用，并具有抗肾上腺素能作用。决奈达隆在化学结构上 与胺舰酬相似，但不含舰，亲脂性比胺舰酬弱，服用后憐脂不会沉积于肺部，所W屯、血管系 统外不良反应要比胺舰酬少，临床耐受性良好。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示 出能够显著降低房颤/屯、房扑动患者发病率和死亡率的抗屯、律失常药物。
[0003]决奈达隆是一种结构与胺舰酬类似的苯并巧喃的衍生物，但去掉了舰原子，W减 少其舰源性的器官毒性;在苯并巧喃一侧增加了甲横酷基，降低了亲脂性，W此缩短药物的 半衰期，并减少药物的组织蓄积作用。其基本特性与胺舰酬类似，同时也具备一些新的特 征。已有实验表明，决奈达隆的消除半衰期为2地，而胺舰酬的消除半衰期为30~50d。由于 肝脏的首过效应，决奈达隆的生物利用度只有15%~20%，但与食物同服能提高2~3倍 血药浓度。大约6%的决奈达隆经肾脏清除，故其血浆浓度不受肾功能影响。
[0004]盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，呈抑依赖型，在抑3-5的范围有最大溶 解度，在抑6-7的范围内溶解度很低。决奈达隆在水中溶解度很低，且溶解度受抑影响很 大，在pH3-5之间溶解度较高，400mg可W溶解在200ml介质中，但在抑3W下或5W上 时溶解度急剧降低，模拟餐后胃肠道的环境，将400mg决奈达隆溶解在1000mlpH4.5的缓 冲盐中，向其中加入一定量的氨氧化钢，将缓冲液抑调至6.8时，溶液立即中析出大量药物 晶体。提示药物虽然在胃中溶解较好，但进入肠道后将快速析出无法被直接吸收的晶体，导 致药物的生物利用度较低。
[000引因此，常规制备工艺制成的药物组合物证明不能充分满足药物效果。由于是因为 药物自身理化性质引起的盐酸决奈达隆的溶出度很低，所W常规的类似粉碎等提高药物溶 解性的方法，虽然溶出量有了一定的提高，但仍没有明显的改善。同时因其溶解特点，在从 胃到肠道的过程运一个抑逐渐升高的过程中，盐酸决奈达隆的溶解度逐渐降低，常规工艺 必然会造成药物在肠道中的析出，因此必须找到能提高盐酸决奈达隆溶出度的方法，W提 高其生物利用度。
[0006] CN 102078307 B本发明公开了一种盐酸决奈达隆药物组合物，该制剂是将盐酸决 奈达隆固体分散技术微粉化处理后再与辅料制成的片剂。但采用微粉化处理，仅是提高了 溶出度，并未从根本上解决因胃肠道pH变化而导致的药物溶解度降低而析出的问题。
[0007] US20040044070公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲系统(pH值范围 为3-5)中加入了β-环糊精衍生物，从而提高了有效成分的溶解度，但是运种提高盐酸决 奈达隆的溶解度的方法，制造过程复杂，而且环糊精衍生物注射给药，安全性较低。
[000引CN 102349889 A设及一种药物组合物，它包括决奈达隆或其药学上可W接受的盐 作为制剂中活性成分，一种憐脂，一种酸性调节剂，和一种或多种结晶抑制剂。但憐脂在酸 性介质中不稳定，容易酸败，因此在生产和胆存过程中容易产生酸败产物，给患者带来用药 风险。
[0009]W09858643公开了一种含苯并巧喃衍生物的固体药物组合物，其发现泊洛沙姆类 菲离子型表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐，可W使运种活性成分保持中性抑值6-7中 不会析出沉淀，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。但是泊洛沙姆烙点低，压片过程中容易 粘冲，专利中并未提出有效解决粘冲问题的方法。
【发明内容】
[0010] 发明人拟发明一种制备盐酸决奈达隆片剂的制备方法，W解决压片过程中的粘冲 问题。
[0011] 发明人考虑到泊洛沙姆烙点低，用量大，在压片过程中容易融化，导致压片粘冲， 为解决该问题，发明人提出创造性的构想，将泊洛沙姆包裹在水溶性好的材料中，如此，既 能避免压片过程中粘冲，又能解决药物在肠液中的析出。实验中发现，常规水溶性材料如径 丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、聚维酬等，因粘性大，成膜性能不好，难W将泊洛沙姆充分 包裹，难W彻底解决粘冲问题。
[0012] 发明人经过创造性思考，意外的想到KollicoatIR作为快速溶解的薄膜包衣材 料，溶解速度快，粘度低，成膜性能好，实验发现，利用该材料包裹泊洛沙姆，不但包裹效果 好，而且溶解迅速。取得了意想不到的效果。
[001引本发明中，发明人创造性的提出将烙点低的泊洛沙姆用KollicoatIR进行包裹， 利用了其成膜性能好的特点，得到了理想的片剂。结果不但保证盐酸决奈达隆在肠液中保 持稳定，而且片剂生产过程顺利，从根本上解决了粘冲问题。
[0014]本发明中，发明人进行逆向思考，通过将烙点低的泊洛沙姆进行包裹，既避免了粘 冲，又解决了药物在肠液中容易析出的问题，取得了创造性的有益效果。
[0015]具体而言，本发明是通过如下技术实现的： 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法，由如下方法制备： (1) 泊洛沙姆和KollicoatIR溶解在乙醇中，干燥除去乙醇，过筛，得到KollicoatIR 包裹的泊洛沙姆混合物(1); (2) 盐酸决奈达隆与崩解剂和填充剂混合均匀，制粒，干燥，得混合物(2); (3) 将混合物（1)、（2)混合均匀，加入硬脂酸儀适量，混合，压片，即得。
[0016]所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法，盐酸决奈达隆与泊洛沙姆的重量比为1: 0·1-0·3d
[0017]所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法，盐酸决奈达隆与泊洛沙姆的重量比为1: 0.2。
[0018]所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法，泊洛沙姆与KollicoatIR的重量比为1:1-3。
[0019]所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法，泊洛沙姆与KollicoatIR的重量比为1:2。
[0020] 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法，崩解剂为交联聚维酬、簇甲基淀粉钢、交联 簇甲基纤维素钢、径丙基纤维素中的一种或多种。
[0021] 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法，崩解剂为交联簇甲基纤维素钢。
[0022] 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法，填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化 淀粉、甘露醇中的一种或多种。
[0023]所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法，其特征在于填充剂为甘露醇。
【具体实施方式】
[0024] 下面实施例用于进一步说明本发明，但不是对本发明保护范围的限制。
[002引实施例1 泊洛沙姆 42.6g KollicoatIR 127.8g 乙醇 lOOOg 盐酸决奈达隆 426g(含决奈达隆400g) 乳糖 lOOg 交联聚维酬 20g 50%乙醇溶液 适量 硬脂酸儀 6g 制备工艺 (1)泊洛沙姆和KollicoatIR溶解在乙醇中，40°C干燥除去乙醇，过筛，得到Κο11icoatIR包裹的泊洛沙姆混合物（1)。
[0026] (2)盐酸决奈达隆、乳糖、交联聚维酬均过100目筛，混合均匀，加入50%乙醇溶液适 量，制粒，50°C干燥，得混合物(2 )。
[0027] (3)处方量称取混合物（1)、（2)，加入硬脂酸儀，混合，压片，