本发明涉及有机化合物的合成。具体而言，本发明涉及双环醇的制备方法及其中间体化合物。
背景技术：
本发明涉及双环醇，即4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯的制备方法，该化合物可用于慢性肝病的辅助治疗。
双环醇(Bicyclol，见下式)，化学名为4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯，其对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺以及对乙酰氨基酚引起的小鼠急性肝损伤具有明显的保护作用，可以降低这些动物急性肝损伤引起的转氨酶升高，并可减轻肝组织损伤，现在临床上用于慢性肝病的辅助治疗。
美国专利US4868207及欧洲专利EP0353358记载了双环醇及其衍生物的制备方法和其药理学活性，在这些专利中给出的双环醇的制备方法如下:
以联苯双酯(5)为原料经碱性水解得联苯二酸(6)，再与醋酐脱水得联苯酸酐(7)，进而用硼氢化钠还原、再经对甲苯磺酸内酯化得到联苯内酯(9)，该内酯最后在甲醇中在乙酸钠存在下醇解开环得双环醇(1)。
该制备方法虽然反应条件温和，但联苯内酯的醇解开环收率较低，因为反应存在下列平衡，导致反应终点仍有约55％的联苯内酯存在，得到双环醇的收率仅为45％。
最近，中国专利申请CN102617544A报道了一种新的双环醇制备方法，其特点是利用分子内Ullmann反应合成联苯内酯，再经醇解开环制备双环醇(1)。该方法虽然对联苯内酯的制备进行了改进，但醇解开环这一步骤仍存在上述问题。
最近有文献(X.Tang等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.22(2012)2675–2680)报道，将联苯酸酐(7)经醇解开环后得到联苯二酸单甲酯(2)，再与咪唑在缩合剂EDCI作用下形成联苯二酸单甲酯咪唑酰胺(13)，然后经硼氢化钠还原可得双环醇(1)。该方法各步收率虽然较高，但所使用的试剂EDCI价格较贵，而且由此法制备的双环醇仍需要柱层析分离精制。
因此，综上所述，目前双环醇的工业生产上主要是以联苯双酯为原料,分别经联苯内酯的醇解开环或经联苯二酸单甲酯的选择性还原制备，所存在的主要问题是总收率较低和生产成本较高。因此，研究一条适合产业化的制备双环醇的工艺路线具有很高的社会效益和经济效益。所以，本发明 针对双环醇现有的生产工艺中存在的主要技术问题，提供了一种操作简单、收率高、成本低廉的合成方法。
技术实现要素：
在本发明中，下列术语具有以下所述的含义：
单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
“芳基”是指含有碳原子的单环或稠合双环的芳香环。芳基优选C6-10芳基。“C6-10芳基”是指含有6-10个碳原子的芳基。例如，C6-10芳基可以是苯基或萘基。
“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯、溴或碘。
在一项实施方案中，本发明提供了一种制备式(1)化合物的方法，
其中R1、R2、R3各自独立地选自烷基或芳烷基，优选C1-4烷基，例如甲基，
所述方法包括如下步骤：
1)将式(2)化合物中的羧基进行卤代，从而得到式(3)化合物，
2)将式(3)化合物的酰卤与2-巯基噻唑啉在碱存在下缩合得到式(4)化合物，
3)将式(4)化合物用还原剂，例如金属硼氢化试剂还原得到式(1)化合物，
其中R1、R2、R3各自如上文所定义，X是卤素。
在步骤1)中，所述的卤代是在卤代试剂存在下进行的。所述卤代试剂是例如氯代试剂或溴代试剂，氯代试剂包括例如氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷等，优选氯化亚砜和草酰氯。反应溶剂可以是有机非质子 溶剂或其混合物，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或它们的两种或两种以上的混合物，优选二氯甲烷。
步骤1)中所用的式(2)化合物可按现有技术中已知的文献方法制备，例如可以从联苯双酯制备。
在步骤2)中，所述的碱可以是有机叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺等，或者是有机芳胺，例如吡啶、N,N-二甲基吡啶等，或者它们的两种或两种以上的混合物，优选三乙胺或者三乙胺和N,N-二甲基吡啶的混合物。反应溶剂可以是有机非质子溶剂，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，或者它们的两种或两种以上的混合物。反应温度可以为-5～80℃，优选0-45℃。
在步骤3)中，金属硼氢化试剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾。反应所用的溶剂可以是有机溶剂与水的混合物，所述有机溶剂为可与水混溶的有机溶剂，例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇或者它们的两种或两种以上的混合物。有机溶剂与水的比例可以是1/1～20/1，优选四氢呋喃和水的10/1混合溶剂。反应温度为-5～50℃，优选0-45℃。
在一项优选的实施方案中，本发明提供了一种制备式(1)化合物的方法，
其中R1、R2、R3各自独立地选自烷基或芳烷基，优选C1-4烷基，例如甲基，
所述方法包括如下步骤：
1)将式(2)化合物中的羧基进行卤代，从而得到式(3)化合物，
2)将式(3)化合物的酰卤与2-巯基噻唑啉在碱存在下缩合得到式(4)化合物，
3)将式(4)化合物用金属硼氢化试剂还原得到式(1)化合物，
其中R1、R2、R3各自如上文所定义，X是卤素，
其中在步骤1)中，所述的卤代是在卤代试剂存在下进行的，所述卤代试剂是例如氯代试剂，例如氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷等，优选氯化亚砜或草酰氯；
在步骤2)中，所述的碱可以是有机叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺 等，或者是有机芳胺，例如吡啶、N,N-二甲基吡啶等，或者它们的两种或两种以上的混合物，优选三乙胺或者三乙胺和N,N-二甲基吡啶的混合物；
在步骤3)中，金属硼氢化试剂可以是硼氢化钠或硼氢化钾，反应所用的溶剂是有机溶剂与水的混合物，所述有机溶剂为可与水混溶的有机溶剂，例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇或者它们的两种或两种以上的混合物。
本领域技术人员可以理解，在以上的合成方法中，可以采用步骤1)至2)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备式(1)的化合物。例如，可以采用式(3)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤2)至3)来制备式(1)化合物，或者采用式(4)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤3)来制备式(1)化合物。
在另一方面，本发明提供了式(4)的化合物，
其中R1、R2、R3各自独立地选自烷基或芳烷基，优选C1-4烷基，例如甲基。
在一个优选的实施方案中，式(4)的化合物是7,7’-二甲氧基5’-(2-硫代噻唑啉-3-羰基)-[4,4’]双[苯并[1,3]二氧杂环戊烷]-5-甲酸甲酯，即：
在另一方面，本发明提供了制备式(4)的化合物的方法，
其中R1、R2、R3各自独立地选自烷基或芳烷基，优选C1-4烷基，例如甲基，
该方法包括：
1)将式(2)化合物中的羧基进行卤代，从而得到式(3)化合物，
2)将式(3)化合物的酰卤与2-巯基噻唑啉在碱存在下缩合得到式(4)化合物，
其中R1、R2、R3各自如上文所定义，X是卤素。
在步骤1)中，所述的卤代是在卤代试剂存在下进行的。所述卤代试剂 是例如氯代试剂或溴代试剂，氯代试剂包括例如氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷等，优选氯化亚砜和草酰氯。反应溶剂可以是有机非质子溶剂或其混合物，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或它们的两种或两种以上的混合物，优选二氯甲烷。
步骤1)中所用的式(2)化合物可按现有技术中已知的文献方法制备，例如可以从联苯双酯制备。
在步骤2)中，所述的碱可以是有机叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺等，或者是有机芳胺，例如吡啶、N,N-二甲基吡啶等，或者它们的两种或两种以上的混合物，优选三乙胺或者三乙胺和N,N-二甲基吡啶的混合物。反应溶剂可以是有机非质子溶剂，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，或者它们的两种或两种以上的混合物。反应温度可以为-5～80℃，优选0-45℃。
在一项优选的实施方案中，本发明提供了制备式(4)化合物的方法，
其中R1、R2、R3各自独立地选自烷基或芳烷基，优选C1-4烷基，例如甲基，
所述方法包括如下步骤：
1)将式(2)化合物中的羧基进行卤代，从而得到式(3)化合物，
2)将式(3)化合物的酰卤与2-巯基噻唑啉在碱存在下缩合得到式(4)化合物，
其中R1、R2、R3各自如上文所定义，X是卤素，
其中在步骤1)中，所述的卤代是在卤代试剂存在下进行的，所述卤代试剂是例如氯代试剂，例如氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷等，优选氯化亚砜或草酰氯；
在步骤2)中，所述的碱可以是有机叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺等，或者是有机芳胺，例如吡啶、N,N-二甲基吡啶等，或者它们的两种或两种以上的混合物，优选三乙胺或者三乙胺和N,N-二甲基吡啶的混合物。
本领域技术人员可以理解，在以上的合成方法中，可以采用式(3)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤2)来制备式(4)化合物。
在另一方面，本发明提供了式(3)的化合物，
其中R1、R2、R3各自独立地选自烷基或芳烷基，优选C1-4烷基，例如甲基；X是卤素。
在一个优选的实施方案中，式(3)的化合物是5’-氯羰基-7,7’-二甲氧基-[4,4’]双[苯并[1,3]二氧杂环戊烷]-5-甲酸甲酯，即：
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1)反应条件温和，操作简单。
2)所用试剂价格低廉，容易获得。
3)各中间体及产品的后处理方法简单易行，易于实现工业化生产。
具体实施方式
以下实施例是用于举例说明本发明,不应理解为限制本发明的范围。
实施例所用的起始原料联苯二酸单甲酯可按现有技术的文献方法从联苯双酯制得。2-巯基噻唑啉为市售试剂，但也可按本领域技术人员已知的方法制备。
实施例1：7,7’-二甲氧基5’-(2-硫代噻唑啉-3-羰基)-[4,4’]双[苯并[1,3]二氧杂环戊烷]-5-甲酸甲酯(式(4)化合物，其中R1、R2、R3分别是甲基)的 制备
(1)5’-氯羰基-7,7’-二甲氧基-[4,4’]双[苯并[1,3]二氧杂环戊烷]-5-甲酸甲酯(式(3)化合物，其中R1、R2、R3分别是甲基)
2.0克(5mmol)联苯二酸单甲酯(化合物2)溶于20ml二氯甲烷中，加入1.5ml(20.8mmol)氯化亚砜和1滴二甲基甲酰胺，加热回流2小时，蒸干，得到标题产物2.15g，直接用于下步反应。
(2)7,7’-二甲氧基5’-(2-硫代噻唑啉-3-羰基)-[4,4’]双[苯并[1,3]二氧杂环戊烷]-5-甲酸甲酯(式(4)化合物，其中R1、R2、R3分别是甲基)的制备
将2.1g(～5mmol)上一步骤制得的化合物3溶于10ml二氯甲烷中，冰浴冷却下滴加到含有0.86g(7.5mmol)2-巯基噻唑啉和2.1ml(15mmol)三乙胺的20ml二氯甲烷中，加毕，加入0.1克DMAP，室温搅拌过夜。次日加20ml二氯甲烷稀释，依次用1N NaOH 20ml X 2洗涤，水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压蒸干，得黄色固体2.57克(～100％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),7.26(s,1H),6.03～6.08(m,4H),4.16～4.25(m,2H),3.96(s,6H),3.66(s,3H)；2.79～2.99(m,2H)
实施例2：4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯(式(1)化合物，其中R1、R2、R3分别是甲基)的制备；
将500mg(1mmol)化合物4溶于5ml四氢呋喃中，冰浴冷却，控制温度在0～5℃在搅拌下滴加含有95mg(2.5mmol)硼氢化钠、0.2ml水的5ml四氢呋喃溶液。加毕，保温在0～5℃搅拌30分钟，然后升温至30～35℃搅拌30分钟，反应液由黄色变为无色，TLC显示原料斑点消失。然后加稀盐酸除去过量的硼氢化钠，减压蒸发四氢呋喃，残留物用二氯甲烷溶解，依次用5％Na2CO3洗，水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压蒸干，得白色固体310mg，为标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(s,1H),6.76(s,1H),5.90～～6.03(m,4H),4.32～4.41(dd,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H)；3.70(s,3H)
ESI-MS m/z:413[M+Na]+。
上述白色固体310mg用10ml乙酸乙酯重结晶，过滤，烘干得270mg。mp：136℃-141℃。