专利名称：脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法，具体涉及一种通过3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-QR，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4 α -乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1 β -羟基-9-氧-7 β，10 β - 二甲氧基-11-紫衫烯-13 α酯脱保护制备4 α -乙酰氧基_2 α -苯甲酰氧基_5 β，20-环氧基_1 β -羟基_7 β， 10 β - 二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基J2R，3S)_3_叔丁氧基羰基氨基_2_羟基-3-苯基丙酸酯的方法，属于治疗前列腺癌药物技术领域。4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20_环氧基-1β-羟基_7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基-QR，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基_2_羟基-3-苯基丙酸酯(2)是一种治疗晚期前列腺癌的有效药物。专利CN 1179776Α公开了此化合物的一种制备方法，即在在酸性条件下通过3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-QR，4S，5R)-1， 3-恶唑烷-5-羧酸4 α -乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基_5 β，20-环氧_1 β -羟基_9_氧_7 β， 10β_二甲氧基-11-紫衫烯-13α酯(1)脱去保护基，但该制备方法会导致副产物的生成， 从而降低反应收率及产品纯度。专利CN 1179776Α反应路线如下 上述化合物(1)为3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4_苯基421 ，45，510-1， 3-恶唑烷-5-羧酸4 α -乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基_5 β，20-环氧_1 β -羟基_9_氧_7 β， 10 β-二甲氧基-11-紫衫烯-13 α酯，化合物⑵为4 α-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β， 20-环氧基-1 β -羟基-7 β ,10 β -二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基-(跗，3S)-3-叔
丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯。本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种操作简单，易于工业化生产的通过上式反应式所述化合物(1)脱去保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物O)的方法。按照本发明提供的技术方案，脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法，步骤如下(1)酸活化硅胶取酸溶于甲醇中，配置成浓度为0.01 lOOmol/L酸的甲醇溶液，加入适量100 800目硅胶，其中酸与硅胶的质量比为1 100 100 1，室温下充分
背景技术：
发明内容
3搅拌1 池，旋蒸至干，即制得酸活化硅胶；(2)脱保护基反应取步骤⑴制得的酸活化硅胶溶于有机溶剂中，其中酸活化硅胶与有机溶剂的质量比为1 100 100 1，加入化合物3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-QR，4S，5R)-1，3-恶唑烷_5_羧酸4 α -乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基_5 β， 20-环氧-1 β -羟基-9-氧-7 β，10 β - 二甲氧基-11-紫衫烯-13 α酯，酸活化硅胶与所述化合物质量之比为1 100 10 1，在温度-20 100°C下不断搅拌反应15分钟至48 小时后结束反应，将所得反应液抽滤，得到抽滤液和酸活化硅胶，抽滤液浓缩至干，经硅胶柱层析后即得产品二甲氧基紫杉烷类化合物4 α -乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基_5 β，20-环氧基-1 β -羟基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基-QR，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯。步骤(1)中所述酸为甲苯磺酸，樟脑磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸或浓硫酸。步骤(1)中所述硅胶为200 300目。步骤⑵中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃。步骤⑵中所述反应时间为1 池。步骤( 抽滤所得酸活化硅胶能重复使用。本发明的有益效果本发明通过对3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基42R，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1 β -羟基-9-氧-7 β，10 β - 二甲氧基-11-紫衫烯-13 α酯在酸性条件下脱去保护基制备一种二甲氧基紫杉烷类化合物，其操作简单，易于工业化生产，在反应过程中不会产生副产物，提高了反应收率和产品纯度。
图140-乙酰氧基-2(1-苯甲酰氧基-50，20-环氧基-10-羟基-70，1(^-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基-QR，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基_2_羟基-3-苯基丙酸酯的核磁共振图谱。
具体实施例方式实施例1将对甲苯磺酸(5. Og, 26. 3mmol)溶于甲醇500mL中，加入200-300目硅胶100. Og
后，室温下充分搅拌1小时，旋蒸至干，得到酸活化硅胶。将所制备酸活化硅胶12. OOg溶于甲醇500mL中，加入化合物(1) (10. 00g， 10. 5mmol)，室温反应1小时后，TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤液浓缩至干得到二甲氧基紫杉烷类化合物( 粗产品，经200-300目硅胶柱柱层析(石油醚乙酸乙酯=1 1) 得到二甲氧基紫杉烷类化合物(2) (8. 58g，10. 3mmol)，收率97. 8%，纯度95. 6%。实施例2 将樟脑磺酸(6. Ig, 26. 3mmol)溶于甲醇500mL中，加入200-300目硅胶100. Og后，
室温下充分搅拌1小时，旋蒸至干，得到酸活化硅胶。 将所制备酸活化硅胶12. OOg溶于甲醇500mL中，加入化合物(1) (20. OOg,
421. Ommol)，室温反应1小时后，TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤液浓缩至干得到二甲氧基紫杉烷类化合物( 粗产品，经200-300目硅胶柱柱层析(石油醚乙酸乙酯=1 1) 得到二甲氧基紫杉烷类化合物(2) (17. Ig, 20. 5讓01)，收率97.5(%，纯度96.5(%。实施例3将浓硫酸(2. 6g，26. 3mmol)溶于甲醇500mL中，加入200-300目硅胶100. Og后，
室温下充分搅拌1小时，旋蒸至干，得到酸活化硅胶。将所制备酸活化硅胶12. OOg溶于甲醇500mL中，加入化合物(1) (10. OOg, 10. 5mmol)，室温反应1小时后，TLC显示反应完全。将反应液抽滤，滤液浓缩至干得到二甲氧基紫杉烷类化合物( 粗产品，经200-300目硅胶柱柱层析(石油醚乙酸乙酯=1 1) 得到二甲氧基紫杉烷类化合物(2) (8. 58g，10. 3mmol)，收率97. 7%，纯度95. 8%。将所得产品进行核磁共振测试。核磁共振谱如图1所示=1H-NMR^KMHz ⑶Cl3 ；化学位移δρρπι;耦合常数J Hz) 1. 22(s，6H) ；1.37(s，9H) ；1.65(s，2H) ；1.66(s，3H) ； 1. 76 (dd, J = 16. 2，1H) ；1. 86(s, 3H) ；2.09(m，2H) ；2.37(s，3H) ；2. 65 (dd，J = 16. 2，1H) ；3.30(s，3H) ；3.45(s，3H) ；3.83 (m， 2H) ；4. 12 (d，J = 8，1H) ；4. 29 (d，J = 8，1H) ；4. 63 (s, 1H) ；4. 80 (s, 1H) ；4. 95 (d, J = 12. 8， 1H) ；5. 26 (bs, 1H) ；5. 44 (d, J = 12. 4，1H) ；5. 62 (d, J = 8，1H) ；6. 19 (t，J = 10，1H)； 7. 24-7. 64 (mt,8H) ；8. 08 (d, J = 10，2H)。
权利要求
1.脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法，其特征是步骤如下(1)酸活化硅胶取酸溶于甲醇中，配置成浓度为0.01 lOOmol/L酸的甲醇溶液，加入适量100 800目硅胶，其中酸与硅胶的质量比为1 100 100 1，室温下充分搅拌 1 3h，旋蒸至干，即制得酸活化硅胶；(2)脱保护基反应取步骤(1)制得的酸活化硅胶溶于有机溶剂中，其中酸活化硅胶与有机溶剂的质量比为1 100 100 1，加入化合物3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基42R，4S，5R)-1，3-恶唑烷_5_羧酸4 α -乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基_5 β， 20-环氧-1 β -羟基-9-氧-7 β，10 β - 二甲氧基-11-紫衫烯-13 α酯，酸活化硅胶与所述化合物质量之比为1 100 10 1，在温度-20 100°C下不断搅拌反应15分钟至48 小时后结束反应，将所得反应液抽滤，得到抽滤液和酸活化硅胶，抽滤液浓缩至干，经硅胶柱层析后即得产品二甲氧基紫杉烷类化合物4 α -乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基_5 β，20-环氧基-1 β -羟基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基-QR，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯。
2.根据权利要求1所述脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法，其特征是步骤(1)中所述酸为甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或浓硫酸。
3.根据权利要求1所述脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法，其特征是步骤(1)中所述硅胶为200 300目。
4.根据权利要求1所述脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法，其特征是步骤O)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法，其特征是步骤⑵中所述反应时间为1 池。
6.根据权利要求1所述脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法，其特征是步骤( 抽滤所得酸活化硅胶能重复使用。
全文摘要
本发明涉及一种脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法，属于治疗前列腺癌药物技术领域。先取酸溶于甲醇中，加入100～800目硅胶，室温下充分搅拌，旋蒸至干，即制得酸活化硅胶；再取酸活化硅胶按溶于有机溶剂中，加入化合物3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β-二甲氧基-11-紫衫烯-13α酯，不断搅拌反应，将所得反应液抽滤，抽滤液浓缩至干，经硅胶柱层析后即得产品二甲氧基紫杉烷类化合物。本发明在酸性条件下脱去保护基制备一种二甲氧基紫杉烷类化合物，其操作简单，易于工业化生产，在反应过程中不会产生副产物，提高了反应收率和产品纯度。
文档编号C07D305/14GK102424672SQ20111032283
公开日2012年4月25日 申请日期2011年10月20日 优先权日2011年10月20日
发明者徐信保, 李隆, 王琼, 郑伟, 陈磊 申请人:江苏红豆杉生物科技有限公司