专利名称：8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法
技术领域：
本发明涉及新型抗艾滋病药马拉维若(Maraviroc )的关键中间体8_节基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷的制备方法。
背景技术：
8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-4-基)-8_ 氮杂二环[3. 2. I]辛烧是新型抗艾滋病药马拉维若(Maraviroc)的关键中间体，目前合成此中间体的路线共 同点是先将N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯化转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯，再与乙酰肼反应转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁亚胺酸酰肼，然后经环合获得8-苄基-3- (3-异丙基-5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷(W02008063600 ；W02010040272 ；0rganic Process Research & Development 2008，12，1094 - 1103),不同文献的方法仅仅是路线的具体实施方式
略有差别。由于N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯对水非常敏感，而乙酰肼吸水性很强，很难完全除去水分，所以反应中有一部分N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯与乙酰肼中的水分反应转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺氯，使得粗品8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷中含有7-8%的N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛_3_基)异丁酰胺氯。N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺氯的存在严重干扰了产品的重结晶，导致产品收率和纯度都偏低。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应完全，收率高，产品纯度好的制备8-苄基-3- (3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2.1]辛烷的方法，本发明的优点是将易水解的中间产物N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)-异丁基亚胺酰氯转化为N- (8-节基-8-氮杂二环[3. 2. I]羊-3-基)异丁基亚胺酸酯，N- (8-节基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯对水不敏感，与易吸水的乙酰肼反应不会有N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)-异丁酰胺生成，从而消除了 N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)_异丁酰胺对产品重结晶的干扰。本发明8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8_氮杂二环[3. 2. I]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤
第一步以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在卤代烃溶剂中与氯化试剂在室温下搅拌l 3h，冰水冷却，然后滴加醇类和三乙胺的混合液，滴完后升至室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加0H—水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机相，减压蒸干得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯，所用氯化试剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为广3:1，所用卤代烃溶剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺重量比为15 25 :I，所用醇类与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为5 15 :1，所用三乙胺与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为2 5:1 ；第二步将第一步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯溶于C2I5的醇中，与乙酰肼加热回流I 3h后，减压蒸馏，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷和乙酸乙酯，加热至70 80°C，保温搅拌I. 5 3h，冷却至室温，过滤，所用C2 C5醇与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为18 22 :1，所用乙酰肼与N- (8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯摩尔比为I. 5 2.5 :1，所用正庚烷与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为2 5 :1，所用乙酸乙酯与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛_3_基)异丁基亚胺酸酯重量比为2 5 :1。
具体合成路线如下
OKCl
QlJ^xY ^^ O、身广今-j^l-
式中，R 可以是 CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CHCH3 或 C6H5CH2。本发明制备方法中
第一步所用的氯化试剂为五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜或草酰氯；所用的卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿或者1，2- 二氯乙烷；所用的OIT水溶液为KOH水溶液或NaOH水溶液；所用的醇类为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或苄醇。第二步所用C2 C5的醇为正丁醇、异戊醇、正戊醇、乙醇、异丙醇、异丁醇或叔丁醇。本发明以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛_3_基)异丁酰胺为原料，经氯化、酯化、环合制得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)_8_氮杂二环[3. 2. I]辛烷，反应温和，反应完全，收率高，产品纯度好。
具体实施例方式实施例I
将 PCl5 (I. 46g，7. Ommol)加 CH2Cl2 (22. 6mL, 30. 0g)，冰盐浴冷却，加 N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)异丁酰胺(2. Og, 7. Ommol )，搅拌半小时后去冰水，升至室温搅祥 I. 5h,冰水冷却，滴加乙醇(I. 97mL, 35. 0 mmol)和 Et3N (I. 95mL, 14. 0 mmol)的混合液，滴完，去冰水，升室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加NaOH水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2(50mlx2)萃取，合并有机相，减压蒸干得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛_3_基)异丁基亚胺酸乙酯(2. 02g,收率91. 7%)。将上步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸乙酯(I. 57g，5. Ommol)溶于异戊醇(34. 9mL，28. 26g)中，加乙酰肼(0. 56g，7. 5mmol),加热回流3h，减压蒸去溶剂，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷(4. 6mL, 3. 14g)和乙酸乙酯(8. 5mL, 7. 85g)，加热至70°C，保温搅拌3h，冷却至室温，过滤得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷(I. 32g，收率 81. 2%)。实施例2
将 S0C12(1. 66g, 14. Ommol)加 CHCl3C 27. OmL, 40. Og)，冰盐浴冷却，加 N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺(2. Og, 7. Ommol),搅拌半小时后去冰水,升至室温搅拌 Ih,冰水冷却，滴加异丙醇(5. 4mL, 70. Ommol)和Et3N (3. 4mL, 24. 5mmol)的混合液，滴完，去冰水，升室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加KOH水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2(50mlx2)萃取，合并有机相，减压蒸干得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛_3_基)异丁基亚胺酸异丙酯(2. 12g，收率92. 2%)。将上步所得N_(8_节基-8-氮杂二环[3. 2. I]羊_3_基)异丁基亚胺酸异丙酯(I. 64g, 5. Ommol)溶于乙醇(41. 5mL, 32. 8g)中，加乙酰肼(0. 74g, IOmmol),加热回流2h，减压蒸去溶剂，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷(8. 4mL, 5. 74g)和乙酸乙酯(6. 4mL, 5. 74g)，加热至75°C，保温搅拌2h，冷却至室温，过滤得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷(I. 34g，收率 82. 4%)。实施例3
将草酰氯(2. 7g，21. Ommol)加1，2- 二氯乙烷(39. 8mL，50g)，冰盐浴冷却，加N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)异丁酰胺(2. Og, 7. Ommol )，搅拌半小时后去冰水，升至室温搅拌2h，冰水冷却，滴加苄醇(10. 9mL, 105. Ommol)和Et3N (4. 9 mL, 35. Ommol)的混合液，滴完，去冰水，升室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加NaOH水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2 (50mlx2)萃取，合并有机相，减压蒸干得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸苄酯(2. 42g，收率92. 0%)。将上步所得N-(8_节基-8-氮杂二环[3. 2. I]羊_3_基)异丁基亚胺酸节酯(I. 88g, 5. Ommol)溶于异丁醇(51. ImL, 41. 36g)中，力口乙酰肼(0. 93g, 12. 5mmol),加热回流lh，减压蒸去溶剂，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷(13. 8mL，9. 4g)和乙酸乙酯(4. 2mL, 3. 76g)，加热至80°C，保温搅拌I. 5h，冷却至室温，过滤得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷(I. 35g，收率 83. 2%)。实施例4将三氯氧磷(2. 2g，14. OmmoI)加1，2-二氯乙烷(31. 8mL，40. Og),冰盐浴冷却，加N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛-3-基)异丁酰胺(2. Og, 7. Ommol)，搅拌半小时后去冰水，升至室温搅拌2h，冰水冷却，滴加甲醇(2. 8mL, 70. Ommol)和Et3N (3. 9mL, 28. Ommol)的混合液，滴完，去冰水，升室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加NaOH水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2(50mlx2)萃取，合并有机相，减压蒸干得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸甲酯(I. 92g，收率91. 4%)。将上步所得N-(8_苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛_3_基)异丁基亚胺酸甲酯(I. 50g, 5. Ommol)溶于叔丁醇(38. 7mL, 30. Og)中，加乙酰肼(0. 74g, 10. Ommol),加热回流2h，减压蒸去溶剂，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷(11. OmL，7. 5g)和乙酸乙酯(8. 3mL, 7. 5g)，加热至75°C，保温搅拌2h，冷却至室温，过滤得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷(I. 36g，收率 84. 1%)。实施例5
将 SOCl2 (I. 25g，10. 5mmol)加 CH2Cl2 (30. 2mL，40g)，冰盐浴冷却，加 N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺(2. Og, 7. Ommol),搅拌半小时后去冰水,升至室温搅拌2h，冰水冷却，滴加丙醇(6. 4mL，84mmol)和Et3N(2. 9mL，21. Ommol)的混合液，滴完，去冰水，升室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加KOH水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2(50mlx2)萃取，合并有机相，减压蒸干得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸丙酯(2. 15g，收率 93. 4%)。将上步所得N-(8_苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛_3_基)异丁基亚胺酸丙酯(I. 64g, 5. Ommol)溶于正戍醇(40. 5mL, 32. 8g)中，加乙酰肼(0. 81g, IOmmol),加热回流lh，减压蒸去溶剂，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷(4. 8mL, 3. 3g)和乙酸乙酯(3. 6mL, 3. 3g)，加热至75°C，保温搅拌3h，冷却至室温，过滤得8-苄基-3- (3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷(I. 32g，收率 81. 6%)。
权利要求
1.8-苄基-3- (3-异丙基-5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-4-基)-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤 第一歩以N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3.2. I]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在卤代烃溶剂中与氯化试剂在室温下搅拌l 3h，冰水冷却，然后滴加醇类和三こ胺的混合液，滴完后升至室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加0H—水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机相，减压蒸干得到N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酷，所用氯化试剂与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为广3:1，所用卤代烃溶剂与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺重量比为15 25 :I，所用醇类与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为5 15 :1，所用三こ胺与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为2 5:1 ； 第二步将第一歩所得N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3.2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯溶于C2 C5的醇中，与こ酰肼加热回流I 3h后，减压蒸馏，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷和こ酸こ酷，加热至70 80°C，保温搅拌I. 5 3h，冷却至室温，过滤，所用C2 C5醇与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为18 22 :1，所用こ酰肼与N- (8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯摩尔比为I. 5 2.5 :1，所用正庚烷与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为2 5 :1，所用こ酸こ酯与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3.2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为2 5 :1。
2.根据权利要求I所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛烷的制备方法，其特征在于第一歩所用的氯化试剂为五氯化磷、三氯氧磷、ニ氯亚砜或草酰氯。
3.根据权利要求I所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂ニ环[3. 2.1]辛烷的制备方法，其特征在干第一歩所用的卤代烃溶剂为ニ氯甲烷、氯仿或者1，2- ニ氯こ烷。
4.根据权利要求I所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛烷的制备方法，其特征在于第一歩所用的0H_水溶液为KOH水溶液或NaOH水溶液。
5.根据权利要求I所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛烷的制备方法，其特征在于第一歩所用的醇类为甲醇、こ醇、丙醇、异丙醇或苄醇。
6.根据权利要求I所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛烷的制备方法，其特征在于第二步所用C2 C5的醇为正丁醇、异戊醇、正戊醇、こ醇、异丙醇、异丁醇或叔丁醇。
全文摘要
本发明提供一种8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在非质子溶剂中与氯化试剂加热回流，然后在三乙胺作用下，与醇类反应得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯，接着在C2～C5的醇中与乙酰肼加热回流得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，最后经正庚烷和乙酸乙酯精制得高纯度目标产品。采用本发明制备8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷副产物少，收率高，产品纯度好。
文档编号C07D471/08GK102766141SQ201210267509
公开日2012年11月7日 申请日期2012年7月31日 优先权日2012年7月31日
发明者王学东 申请人:温州医学院