2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物、其制备方法及用图
【技术领域】：
[0001] 本发明阐述了一种2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基）苯胺二盐酸盐的水合物 的形式，其制备方法及其用于色瑞替尼的制备的用途。
[0002] 发明背景：
[0003] 肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，而且由于环境等各种因素影响，患病人数 正在以每年超过3%的速度增加。而在已经确诊的患者中有80-85%的为非小细胞肺癌 (NSCLC)，其中2% -7%病例由ALK基因的重排（rearrangement)所驱动，导致癌细胞的加 速生长，病情恶化。色瑞替尼是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶（ALK)抑制剂，临床研 宄中在治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美 国食品药品监督管理局[FDA]批准了色瑞替尼（Ceritinib)用于经Xalkori (crizotinib) 治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+)转移性非小细胞肺 癌（NSCLC)患者的治疗。
[0004] 目前已公开的文献[J. Med. Chem. 2013, 56, 5675-5690]色瑞替尼（LDK378)制备方 法如下：
【主权项】
1. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基）苯胺二盐酸盐一水合物，结构式如下：
2. 权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基）苯胺二盐酸盐一水合物的 制备方法，其包括如下步骤： (1) 将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基）吡啶溶于醇类溶剂，通过贵金属催 化、加氢还原，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯胺游离碱； (2) 将2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基）苯胺游离碱与盐酸或氯化氢的醇溶液进 行反应。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)和（2)所述醇独立的选自 甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、2-戊醇和己醇中的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4- (4-哌啶基）苯胺二盐酸盐一水合 物，其特征在于其热重分析测定，其水合物分解点高于130°C，且在120°C下干燥失重不大 于1% ;其化合物分解点高于230°C且在170°C下失重不超过7%。 5. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基）苯胺二盐酸盐一水合物的晶型A，其特征在 于其X-粉末衍射图谱上在2 0度有如下特征峰：10. 4°、13. 4°、15. 9°、17. 3°、19. 3°、 20.3。、20.9。、21.4。、21.9。、23.6。、24.5。、25.3。、25.8。、26.2。、27.0。、27.8。、 28.2。、29.5。、30.9。、31.5。、32.2。、33.6。、34.2。、35.0。 ±0.2。。
6. 权利要求5所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基）苯胺二盐酸盐一水合物的 晶型A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基）吡啶溶于醇类溶剂，通过贵金属催 化、加氢还原，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯胺游离碱； (2) 将2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基）苯胺游离碱与盐酸或氯化氢的醇溶液进 行反应。
7. 根据权利要求5所述的2-异丙氧基-5-甲基-4- (4-哌啶基）苯胺二盐酸盐一水合 物的晶型A，其特征在于其差示扫描量热法测定，其在230°C左右开始分解。
8. 根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4- (4-哌啶基）苯胺二盐酸盐一水合 物，其具有少于1. 〇重量百分比的总杂质。
9. 根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4- (4-哌啶基）苯胺二盐酸盐一水合 物，其具有少于〇. 5重量百分比的总杂质。
10. 根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基）苯胺二盐酸盐一水 合物，其具有少于〇. 1重量百分比的总杂质。
11. 权利要求1-4中任一项所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基）苯胺二盐酸盐 一水合物的基本纯的制备方法，其包括以下步骤： (1)将良好溶剂与不良溶剂混合，制得混合溶剂； (2) 将2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯胺二盐酸盐一水合物，与混合溶剂混 合后，搅拌，加热至回流溶清； (3) 冷却至-10°C至30°C，析晶，过滤，收集滤饼，烘干得2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌 啶-4-基）苯胺二盐酸盐一水合物的基本纯。
12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)所述良好溶剂选自水、甲 醇中的一种或多种；不良溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃及丙酮中的一种或多 种。
13. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中良好溶剂与不良溶剂 的体积比为1:1~1:100 ;步骤（2)中2-异丙氧基-5-甲基_4_(哌啶-4-基）苯胺二盐 酸盐一水合物与混合溶剂的质量体积比为1:1~1:100。
14. 权利要求1-4中任一项所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基）苯胺二盐酸盐 一水合物，在制备色瑞替尼中的用途。
【专利摘要】本发明涉及2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，及其制备方法。所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物具有很好的结晶形式，非常适合重结晶纯化，而且除杂效果也很好，单一杂质含量能达到0.1％。
【IPC分类】C07D211-26, C07D401-12
【公开号】CN104803908
【申请号】CN201510136779
【发明人】宋金峰, 何训贵, 唐文生, 王元
【申请人】药源药物化学（上海）有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年3月26日