专利名称：(r)－氟比洛芬在药效活性领域的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及(R)-氟比洛芬{(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸}的用途，尤其涉及在药效活性领域中的新用途。
背景技术：
氟比洛芬，其化学名为2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸。为非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。消旋体含有2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸的一对对映体，但其药理活性是不相同的。
2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸的消炎活性主要来自其(S)-对映体，而(R)-对映体据文献报道[In the trends in pharmacokinetics.Ed by Rescigno A.et al，Phenum Press，NY.，1991，pp227；][J.Chlin Pharm.，1996，36，502-512]，无论是在体外还是在体内其抗炎活性均小于(S)-对映体。因此，关于拆分制备(S)-对映体的文章和专利不少，而(R)-对映体则通过消旋化转化为消旋体继续用于制备(S)-对映体。CN1207677A中提到了(S)-氟比洛芬在治疗咽喉疼痛中的应用，包括对需此治疗的患者施用可咀嚼或可吮吸的固体剂量形式或喷雾剂形式的、含有治疗有效量的氟比洛芬的药物组合物，所述组合物在口腔中释放氟比洛芬，以使氟比洛芬运送到疼痛的咽喉表面。
(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸，其结构式如下， 分子式C15H13FO2分子量244.27该化合物制备见申请专利[CN1326922，光学纯2-氟-α-甲基(1，1’-二苯基)-4-乙酸的制备方法；][CN1349970，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的对映体的制备方法]。
发明内容
本发明要解决的问题在于提供(R)-氟比洛芬，其化学名为(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸的新用途，即反映其新的药效活性。
(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸实际上，本发明涉及(R)-氟比洛芬作为制备治疗或预防直肠癌的药中的应用。
本发明还涉及(R)-氟比洛芬在制备治疗或预防前列腺癌的药中的应用。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用(R)-氟比洛芬的体外药理实验及结果来说明其在新的药效活性领域中的新用途。(R)-氟比洛芬对体外培养的直肠癌、前列腺癌细胞增殖的抑制作用1.实验材料及试剂直肠癌细胞，八一医院中心实验室前列腺癌细胞氨甲喋呤(MTX)，上海华联制药有限公司，批号020804BRPMI 1640，GibcoBrl，Lot NO.1027567MTT，Fluka，Ec No.2060695新生牛血清，杭州四季青生物工程材料研究所，批号20021208酶标仪，伯乐公司2.方法93孔板接种肿瘤细胞悬液，105个/ml，100μl/孔，对照组给予营养液，给药组给予相应的药物，药物终浓度为1×10-4，2×10-5，4×10-6，8×10-7，1.6×10-7g/ml，阳性组给予MTX，终浓度为8×10-7g/ml，其余以不含小牛血清的培养液补足，始终体积为200μl，将培养板震荡5分钟，在酶标仪490nm处测定吸光度(OD值)，计算各种不同浓度的抗癌药物作用下，细胞增值抑制率IR(％)。
3.结果表1.(R)-氟比洛芬对直肠癌细胞增殖的影响
*，**P＜0.05，P＜0.01，与对照组相比。
表2.(R)-氟比洛芬对前列腺癌细胞增殖的影响
*，**P＜0.05，P＜0.01，与对照组相比。
由表1、表2可见，(R)-氟比洛芬4×10-6mg/ml可明显抑制直肠癌细胞的增殖(P＜0.05)，2×10-5mg/ml可明显抑制直肠癌、前列腺癌的增殖(P＜0.01，P＜0.05)，1×10-4mg/ml可显著抑制直肠癌细胞、前列腺癌细胞的增殖(P＜0.01)。
毒理文献1.Satej V.Bhandarkar，E.J.B.，Vol.3，No.3，2000；2.Tegeder et al.FASEB J.，15，2-4，2000从以上结果，可以得出本发明的优点在于(1)本发明对已知化合物(R)-氟比洛芬发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。
(2)本发明的(R)-氟比洛芬药理作用强，预示着很好的药用前景。
(3)本发明利用通常被视为无效化合物的(R)-氟比洛芬，物料来源丰富，价廉，使用方便。
(4)本发明的物质具有明显的抑制直肠癌，前列腺癌细胞的体外增殖的作用。
下面将描述本发明的实施例，但本发明的内容完全不局限于此。
实施例1(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸的制备取2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸的消旋体48.8g(200mmol)和L型(1S，2R)--1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯28.7g(100mmol)，放入反应瓶中，加入无水乙醇210ml，油浴加热回流15分钟。反应结束后，室温静置10小时以上结晶，过滤，得白色固体44.5g。将白色固体进行两次重结晶，盐/无水乙醇为1g/8ml，得(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸和L型(1S，2R)-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的盐34.5g(65.0mmol)，收率65.0％。
取盐34.5g(65.0mmol)，放入圆底烧瓶中，加入350ml 2N硫酸水溶液和230ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液-液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸15.3g(62.7mmol)([α]D20＝+44.5°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为62.7％(基于(R)-对映体)。
液-液交换后的硫酸水溶液加浓氨水调pH值至8，有固体析出，过滤，得L型(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯18.2g(63.4mmol)([α]D20＝-13.6°(c＝1，DMF))，收率97.5％(基于盐)。
权利要求
1.(R)-氟比洛芬在制备治疗或预防直肠癌的药中的应用。
2.(R)-氟比洛芬在制备治疗或预防前列腺癌的药中的应用。
全文摘要
本发明涉及(R)－氟比洛芬在药效活性领域中的新用途。该物质具有抑制直肠癌、前列腺癌细胞的体外增殖作用。用于治疗或预防直肠癌、前列腺癌。
文档编号A61K31/185GK1539412SQ20031010834
公开日2004年10月27日 申请日期2003年10月31日 优先权日2003年10月31日
发明者林国强, 王进义, 李旭东, 谈忠兴, 刘汉泉 申请人:中国科学院上海有机化学研究所