一种氟比洛芬水凝胶贴膏及其组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种水凝胶贴膏，尤其涉及一种含水量高、稳定性和透皮性好的氟比 洛芬水凝胶贴膏。
【背景技术】
[0002] 氟比洛芬（Flurbiprofen)是一类芳基丙酸型非留体抗炎药（NSAID)，相对分子量 为244. 26g/mol，熔点为114°C _117°C，pKa=4. 2,油水分配系数为3. 86,溶解度为llmg/ml， 体内生物半衰期为3-5小时。氟比洛芬是非选择性环氧合酶抑制剂，主要通过抑制花生四 烯酸代谢中环氧化酶的作用，抑制前列腺素的合成，具解热、镇痛、抗炎作用，主要用于骨关 节炎、肩周炎、肌腱及腱鞘炎、腱鞘周围炎、肱骨外上髁炎（网球肘)、肌肉痛、外伤所致肿胀、 疼痛。动物实验证实，氟比洛芬的消炎和镇痛作用比布洛芬强，且毒性更低。氟比洛芬有较 好的耐受性，阿司匹林无效或不能耐受者可选用本药，其镇痛、消炎和解热作用分别是阿司 匹林的250倍和50倍。
[0003] 目前，氟比洛芬在临床上主要有口服和外用两种剂型。氟比洛芬以片剂、缓释片剂 口服给药时，存在着首过效应以及以胃肠道障碍为主的不良反应，而且必须有足够的量进 入血液循环才能到达作用部位，致使血药浓度过高，容易引起中枢神经系统的毒副反应，头 痛、头晕等，而且氟比洛芬半衰期较短，每天需给药3-4次，需长期服药的患者往往不能耐 受。因此，贴敷类外用制剂成为氟比洛芬的首选剂型。如CN102000043A公开的氟比洛芬盐 透皮贴剂，与压敏胶、增黏剂、促渗剂等涂覆与背衬上制成贴膏；W02006/092829A公开的氟 比洛芬外用贴剂，以苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段聚合物、增粘性树脂和软化剂为粘合层 基质；以及CN1180770C和W097/23206A公开的氟比洛芬透皮贴剂。
[0004] 水凝胶贴膏是一种新型外用贴剂，与传统橡胶膏相比，水凝胶贴膏具有保湿性强， 与皮肤相容性好，刺激过敏性小等优点。水凝胶贴膏以亲水性高分子材料为基质，具有保 湿、透气，可反复揭贴，对皮肤刺激和过敏性比较小等优势。
[0005] 目前，水凝胶贴膏存在的最主要的问题是提高药物的稳定性以及药物的经皮渗透 性。氟比洛芬为难溶性药物，其在水中溶解度差影响了药物的透皮吸收。因此，改善氟比洛 芬的溶解度，提高稳定性，并保证贮留稳定性，是将其制成易于透皮吸收制剂解决的首要问 题。虽然技术人员进行了许多研究和努力来解决这些问题，但是由于我国在该领域的研究 起步晚，可供查阅的资料不多，因此，目前仍未找到一种安全有效的方法。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于克服上述不足，提供一种易于透皮吸收、含水量高、作用持久及 刺激性小的氟比洛芬水凝胶贴膏。进一步而言，本发明的目的是研究氟比洛芬水凝胶贴膏， 使其在制备及贮存中有良好的溶解稳定性，显示出高含水量及长时间的保湿性，以保证药 物的持续释放及提高药物的透皮吸收性能。
[0007] 本发明第一个方面是提供一种氟比洛芬水凝胶贴膏，包括背衬、膏体和所述膏体 表面的防黏膜，其中：所述膏体中氟比洛芬的含量为0. l-3wt%，更优选为0. 1-lwt%，更优选 为 0· 1-0. 45wt%，更优选为 0· 2-0. 4wt%。
[0008] 其中，所述背衬可以是人造棉布、无纺布或弹力布等水凝胶贴膏常用材料。
[0009] 其中，所述防黏膜可以是聚丙烯、聚乙烯、聚酯(如PET、PBT)等薄膜。
[0010] 在本发明的一种优选实施例中，所述水凝胶贴膏由背衬、膏体和防黏膜组成，所述 膏体组成成分包括氟比洛芬和水性凝胶基质，经水凝胶贴膏成型工艺制备成亲水性透皮吸 收制剂，其中，更优选为：膏体中氟比洛芬的含量优选为〇. l-3wt%，更优选为0. Ι-lwt%，更 优选为0. 1-0. 45wt%，更优选为0. 2-0. 4wt% ;余量为水性凝胶基质。
[0011] 本发明第二个方面是提供一种用于所述水凝胶贴膏的氟比洛芬药物组合物，包括 氟比洛芬、溶剂和水性凝胶基质；其中，更优选为：氟比洛芬的含量为〇. 1-0. 45wt%，更优选 为0. 2-0. 4wt% ;余量为水性凝胶基质。
[0012] 本发明上述内容中，优选地，以水性凝胶基质总重量为基准，本发明上述水性凝胶 基质的组成成分包括、并优选组成为：
[0013] 亲水性基体材料0. l_40wt%，更优选0. 5_30wt%，更优选5_25wt%，更优选 5-10wt% ；
[0014] 交联剂 0· 01-2wt%，更优选 0· 02-lwt%，更优选 0· 05-0. lwt% ;
[0015] 交联调节剂0. 01-4wt%，更优选0. 02_2wt%，更优选0. 08-1. 5wt%，更优选 0· 08-0. 12wt%，更优选 0· 08-0. 10wt%wt% ;
[0016] 保湿剂 10-60wt%，更优选 19_50wt%，更优选 20_50wt%，更优选 25_30wt% ;
[0017] 透皮促渗剂 0· 05_45wt%，更优选 0· l_30wt%，更优选 0· 5_5wt% ;
[0018] 溶剂 10-85wt%，更优选 20_80wt%，更优选 30_68wt%，更优选 38_56wt%。
[0019] 所述的亲水性基体材料可以是亲水性高分子材料，其中，亲水性高分子材料可以 是选自1)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素盐、甲基纤维素、乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等；2)合成高分子材料，如聚丙烯酸-聚丙烯酸钠共聚物 (如NP-600)、聚丙烯酸-聚丙烯酸钠共聚物(如NP-700)、聚丙烯酸-聚丙烯酸钠共聚物(如 NP-800 )、聚乙烯吡咯烷酮（PVP )、聚丁烯、羧乙烯聚合体、聚乙烯醇、卡波姆、聚丙烯酸、聚丙 烯酸盐或酯；3)其它源于生物体的亲水性胶体、多糖、多肽或其亲水性衍生物，如明胶、槐豆 胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、藻酸、藻酸盐、壳聚糖、玉米淀粉等，所述亲水性高分子材料可以是 上述物质中的一种或几种；所述盐可以是钾盐、钠盐、钙盐等。
[0020] 所述的交联剂可以是选自氢氧化铝、甘羟铝、氯化铝、柠檬酸铝、合成硅酸铝、氨基 乙酸二羟铝、谷氨酸铝、硫酸铝钾、氢氧化钙、氯化钙等在内的一种或几种。
[0021] 所述的交联调节剂可以是选自酒石酸、柠檬酸、磷酸、苹果酸、依地酸（EDTA)、葡萄 糖酸或其盐等在内的一种或几种，所述盐可以是钾盐、钠盐、钙盐等，如EDTA二钠盐。
[0022] 所述的保湿剂优选为多元醇，可以是选自甘油、丙二醇、聚乙二醇(如PEG-400、 PEG-600、PEG-800)、D-山梨醇、聚丙二醇、1，3-丁二醇、己二醇、木糖醇、液体石蜡等在内的 一种或几种。
[0023] 所述的透皮促渗剂可以是选自挥发油如薄荷油、桉叶油、茴香油、龙脑、冰片；以及 月桂氮卓酮、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、葵二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、肉豆蘧酸异丙酯、丙 二醇等在内的一种或几种。
[0024] 所述的溶剂可以是选自水，或者其它医药学可用溶剂与水的混合物溶剂，并优选 为水。
[0025] 在本发明的一种优选实施例中，根据需要，所述氟比洛芬水凝胶贴膏的膏体中还 可以加入表面活性剂。
[0026] 所述的表面活性剂可以是离子型或非离子型表面活性剂，并优选为阴离子型表面 活性剂、非离子型表面活性剂中的任意一种或几种，可以是选自十二烷基硫酸钠、二辛基琥 珀酸磺酸钠、聚山梨酯(如吐温-80)、山梨醇脂肪酸酯、山梨糖醇醇酐倍半异硬脂酸酯、失水 山梨醇倍半油酸酯、单硬脂酸甘油酯、肉豆蘧酸异丙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等在内的一种 或几种。
[0027] 所述表面活性剂的用量，可由本领域技术人员根据其HLB (亲水亲油平衡值）进行 调节，以使膏体配制过程中各组分分散均匀。
[0028] 此外，所述膏体还可以包括选自增溶剂、防腐剂、增粘剂、填充剂、抗氧剂、清凉剂 或温感剂、香料中的一种或几种的添加剂。
[0029] 所述添加剂占所述膏体重量的最大比例为5%，更优选为占所述膏体重量的 0. 01-5%，更优选为0. 1-2%，更优选为0. 5-1%。
[0030] 所用的增溶剂可以是克罗米通、己二酸二异丙酯的一种或几种。
[0031] 所述防腐剂可以是选自尼泊金类（如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯等)、苯甲酸、对羟基 苯甲酸乙酯、苯扎氯铵、麝香草酚、茴香油等在内的一种或几种。
[0032] 增粘剂可以是选自聚乙烯吡咯烷酮（如PVPK30 )、聚乙烯醇（PVA)、聚丁烯等在内 的一种或两种。
[0033] 填充剂可以是选自膨润土、皂土、氧化锌、二氧化钛、微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、轻 质无水硅酸等在内的一种或几种。
[0034] 抗氧剂可以是选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、枸橼酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基 茴香醚、乙二胺四乙酸等在内的一种或几种。
[0035] 清凉剂可以是薄荷油、樟脑、薄荷醇等在内的一种或几种。
[0036] 温感剂可以是合成辣椒碱、辣椒流浸膏等一种或几种。
[0037] 香料可以是薄荷油、桉叶油、茴香油等一种或几种。
[0038] 本发明提供的氟比洛芬水凝胶贴膏药物用量少，透皮性和稳定性良好，可用于风 湿性关节炎、痛风性关节炎、强直性脊髓炎、腱鞘炎、肌肉痛、腰疼等各种关节疼痛疾病。
【具体实施方式】
[0039] 下面参照具体的实施例对本发明作进一步的描述，以更好地理解本发明。
[0040] 实施例1
[0041] 本实施例提供的氟比洛芬水凝胶贴膏由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组 成成分包括：
[0042] 氟比洛芬 0.33g; 克罗米通 0.33g; N-甲基吡咯烷酮 2.0g; NP-800 5.0g； 羧甲基纤维素钠 1.5g; 明胶 1.5g; 氢氧化错 0.06g； 甘油 20.Og; 依地酸二钠 0.1 Sg; 酒石酸 0.12g; PEG400 1.5g； 吐温 80 0.1 g; 失水山梨醇倍半油酸酯 0.1g; 肉豆蔻酸异丙脂 2g: 1-薄荷醇 0.1 Og; 高岭土 0.2g; 二氧化钛 0.8g; 薄荷油 0.0015: 麝香草酚 0.1g； 纯化水 64.1085g(,
[0043] 先将羧甲基纤维素钠 I. 5g溶解在甘油和部分纯化水中，得A组分。
[0044] 取明胶I. 5g溶解在部分纯化水中，膨胀完全后加热至60°C，搅拌均匀至半透明的 胶