一种治疗小儿腹泻的微乳凝胶膏剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有双子叶植物纲苍术属植物的未确定结构的医药配制品，还涉及以 非有效成分为特征的凝胶膏剂，该凝胶膏剂可用于治疗腹泻。
【背景技术】
[0002] 小儿腹泻是一组由多病原、多因素引起的以大便次数增多和大便性状改变为特点 的儿科常见病，6个月一2岁婴幼儿发病率高，是造成小儿营养不良、生长发育障碍和死亡 的主要原因之一。据世界卫生组织（WHO)统计，全世界每年大约有10亿5岁以下儿童患腹 泻，其中有400万~500万儿童死于腹泻；2009年联合国一项报告指出，全世界每5起儿童 死亡个案中就有一人死于腹泻。国内小儿腹泻感染性强，发病率高，主要病原体是肠致病性 大肠杆菌和轮状病毒，其次是志贺菌、沙门菌、空肠弯曲菌和某些条件致病菌如场球菌等。 卫生部将其列为儿科重点防治的"四病"之一，防控需投入庞大的公共卫生资源。
[0003]目前西药治疗小儿腹泻多口服吡哌酸、庆大霉素、氨苄青霉素、红霉素，或丁胺卡 那霉素等抗生素。抗生素对肠道菌群平衡产生强烈的影响，它们可抑制或杀灭敏感菌，促进 非敏感菌过度增殖，增加二重感染机会；肠道正常菌种的数量、位置、比例发生改变，导致菌 群失调；还可使葡萄糖吸收减少，双糖酶活力下降而发生腹泻；在大量杀灭细菌时，菌体裂 解，产生了高浓度的内毒素，内毒素入血可增加通透性和过氧化损伤，破坏肠道屏障功能， 抑制肝脏网状内皮系统的吞噬功能和全身免疫力，从而加重腹泻或使腹泻迀延。病原体的 变异及新病原的出现、新型抗生素价格昂贵，亦使抗生素为主的治疗模式面临巨大挑战。
[0004] 中医药防治小儿腹泻积累了丰富的临床经验，其中独特的中药敷脐疗法占有一席 之地。通过对国内常用的儿科药物查询，目前市场上中药敷脐止泻药品主要有丁桂儿脐贴、 儿泻康贴膜、小儿止泻贴、小儿敷脐止泻散、小儿暖脐膏和十香暖脐膏。《中国药典》2010年 版收载的小儿脐部外敷制剂有两种，它们分别为小儿腹泻外敷散、小儿敷脐止泻散。但是， 上述散剂与贴膏剂均为传统剂型，工艺多为药材粉碎，或分散于蜂蜡、凡士林、羊毛脂等脂 溶性基质中制备所得，存在有效成分透皮吸收速度慢、累计透过率低、患儿顺应性不佳等缺 陷，治疗小儿腹泻的效果仍不十分理想。
【发明内容】
[0005] 鉴于现有技术存在上述不足，本发明要解决的技术问题是提供一种治疗小儿腹泻 的凝胶膏剂，该凝胶膏剂具有有效成分透皮吸收速度快、累计透过率高和治疗效果显著的 优点。
[0006] 本发明解决上述技术问题方案如下：
[0007] -种治疗小儿腹泻的微乳凝胶膏剂，该微乳凝胶膏剂由背衬材料、涂布于背衬材 料上的膏体和盖衬材料组成，所述的膏体由0. 5~1. 4wt%的有效成分、6. 5~12. 6wt%的 乳化剂和86. 2~92. 4wt %基质制成，其中，
[0008] 所述有效成分由以下重量百分比的挥发油组成：砂仁挥发油20. 5~25. 2wt%、苍 术挥发油20. 7~25. 2wt%、肉桂挥发油17. 0~21. 2wt%和丁香挥发油29. 1~35. 4wt%;
[0009] 所述的乳化剂由聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂（英文名为Solutol HS15)和1,2-丙 二醇组成，二者的重量比为1 : 1;
[0010] 所述的基质由以下重量百分比的原料组成：聚丙烯酸钠4. 8~8. lwt%，甘羟铝 0· 39~0· 57wt%，甘油29. 3~44. 5wt%，聚乙烯吡咯烷酮1. 9~3. 3wt%，乙二胺四乙酸 二钠 (λ 09~(λ 16wt %，酒石酸(λ 008~(λ 02wt %，维生素 Ε(λ 58~(λ 80wt %，其余为水；
[0011] 所述的膏体是先将乳化剂加入至有效成分中制成油相，再加入水制成0/W型微 乳，然后将0/W型微乳与剩余的基质混合制成；
[0012] 上述中药挥发油由以下方法制得：取砂仁、苍术、肉桂和丁香的药材粉末，分别加 入15倍量水浸泡30分钟，在100°C的条件下回流提取；收集挥发油，分别得到砂仁挥发油、 苍术挥发油、肉桂挥发油和丁香挥发油。
[0013] 上述微乳凝胶膏剂中，所述的有效成分的最佳配比为砂仁挥发油23. 4wt%、苍术 挥发油23. 9wt%、肉桂挥发油20. lwt%和丁香挥发油32. 6wt%。
[0014] 上述膏体中，所述的微乳油相最佳方案由重量比为有效成分：乳化剂=1 :10的有 效成分和乳化剂组成。
[0015] 本发明所述治疗小儿腹泻的微乳凝胶膏剂，其中，所述的背衬材料为无纺布；所述 的盖衬材料为铝箱-聚乙烯复合膜。
[0016] 上述微乳凝胶膏剂的制备方法包括以下步骤：
[0017] (1)将聚乙烯吡咯烷酮溶解于水后，加入乙二胺四乙酸二钠，制得组分B ;
[0018] (2)将聚丙烯酸钠、甘羟铝、甘油、维生素 E，搅拌均匀，制得组分A ;
[0019] (3)将乳化剂加入到有效成分中，混匀，滤过，得油相；将所得油相与剩余的水混 合并充分乳化，制成0/W型微乳；
[0020] (4)先将组分A与组分B混均后加入0/W型微乳，搅拌混均后，加入酒石酸，继续搅 拌均匀，制得膏体；
[0021] (5)将膏体涂布于背衬材料上，盖上盖衬材料，即可。
[0022] 本发明将有效成分制成水包油型微乳（0/W)再分散于水溶性基质制备粘性适宜 的微乳凝胶膏剂（巴布剂），提高了药物透皮吸收速度，改善患儿顺应性，具有显著的治疗 优越性。
[0023] 此外，本发明所述的微乳凝胶膏剂按中医的配伍原则由砂仁、苍术、肉桂和丁香四 味的挥发油组成，具有化湿运脾，温中止泻的效果。与现有的丁桂儿脐贴相比，本发明可显 著抑制对番泻叶所致小鼠腹泻的作用。
【附图说明】
[0024] 图1为桂皮醛的HPLC图谱（230nm)。
[0025] 图2为丁香酚的HPLC图谱（230nm)。
【具体实施方式】
[0026] 实施例1 (挥发油的制备例）
[0027] 称取砂仁、苍术、肉桂和丁香药的药材粉末（中粉）各10kg，分别加入15倍量水 浸泡30分钟，在100°C的条件下回流提取；收集挥发油，分别得到砂仁挥发油400ml、苍术挥 发油150ml、肉桂挥发油200ml和丁香挥发油500ml。所制得的四种挥发油分别密封避光保 存，供下述实施例2~4使用。
[0028] 实施例2
[0029] (1)处方
[0030] (1. 1)有效成分：砂仁挥发油39. 8g，苍术挥发油40. 6g，肉桂挥发油34. 2g，丁香挥 发油55. 4g。本例中四种挥发油的总重量是170g。
[0031] (1. 2)乳化剂：Solutol HS15 850g，1，2-丙二醇 850g。
[0032] (1· 3)基质：NP700 1000g，PVP K90 400g，甘羟铝 80g，甘油 6000g，EDTA-2Na20g， 维生素 ElOOg，酒石酸2g，水8130g。
[0033] (2)制备膏体
[0034] (2. 1)取上述处方量的四种挥发油，混合均勾，制得有效成分。
[0035] (2. 2)将聚丙烯酸钠、甘羟铝、甘油、维生素 E，搅拌均匀，制得组分A ;
[0036] (2. 3)将聚乙烯吡咯烷酮溶解于6000g水后，加入乙二胺四乙酸二钠，制得组分 B ；
[0037] (2. 4)将乳化剂加入到有效成分中，混勾，滤过，得油相；将所得油相与剩余的水 混合并在常温条件下，1400r/min搅拌20分钟，制成0/W型微乳；
[0038] (2. 5)先将组分A与组分B混均后加入0/W型微乳，搅拌混均后，加入酒石酸，继续 搅拌均匀，制得膏体；
[0039] (2. 6)将膏体2. 5g以半径约为2. 5cm或者以面积5 X 5cm2涂布于无纺布上，盖上 铝箱-聚乙烯复合膜，即可。
[0040] 实施例3
[0041] ⑴处方
[0042] (1. 1)有效成分：砂仁挥发油27g，苍术挥发油28g，肉桂挥发油26g，丁香挥发油 43g。本例中四种挥发油的总重量是124g。
[0043] (1. 2)乳化剂：Solutol HS15 660g，1，2-丙二醇 660g。
[0044] (1· 3)基质：NP700 840g，PVP K90 355g，甘羟铝 68g，甘油 5009g，EDTA-2Nal4. 5g， 维生素 E97g，酒石酸1. 5g，水9776g。
[0045] (2)制备膏体
[0046] (2. 1)取上述处方量的四种挥发油，混合均匀，制得有效成分。
[0047] (2. 2)将聚丙烯酸钠、甘羟铝、甘油，维生素 E，搅拌均匀，制得组分A ;
[0048] (2. 3)将聚乙烯吡咯烷酮溶解于7214g水后，加入乙二胺四乙酸二钠，制得组分 B ；
[0049] (2. 4)将乳化剂加入到有效成分中，混勾，滤过，得油相；将所得油相与剩余的水 混合并在常温条件下，1400