分）/合计动物数
[0182] 致敏发生率=出现红斑、水肿或全身性过敏反应的动物例数/合计动物数
[0183] *注：出现红斑、水肿或全身性过敏反应的动物例数，应不论程度轻重。
[0184] (3)皮肤过敏反应程度评分标准如下表1-11和表1-12所示：
[0185] 表1-11皮肤过敏反应程度的评分标准
[0188] 表1-12皮肤致敏性评价标准
[0190] 3实验结果
[0191 ] 3. 1单次给药家兔完整皮肤刺激性试验
[0192] 表1-13完整皮肤单次给药试验皮肤反应积分值
[0193]
[0194] 由表1-13可见，含有效成分5%、12. 5%、20%微乳凝胶膏剂单次给药在去除药物 后1、24、48和72小时均未见家兔背部完整皮肤受试区出现红斑、水肿等现象。实验结果提 示，在单次给药家兔完整皮肤刺激性试验中，受试药物均未见皮肤刺激性现象。
[0195] 3. 2多次给药家兔完整皮肤刺激性试验
[0196] 表1-14完整皮肤多次给药试验皮肤反应平均积分值及刺激强度
[0197]
[0198] 由表1-14可见，完整皮肤多次给药试验中，空白基质及含有效成分5%、12. 5%的 微乳凝胶膏剂未见刺激性，含有效成分20%微乳凝胶膏剂显示可恢复的轻微刺激性。
[0199] 3. 3含有效成分12. 5 %微乳凝胶膏剂的皮肤过敏性
[0200] 按照《中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究的技术指导原则》规 范，探讨含有效成分12. 5%微乳凝胶膏剂对豚鼠的皮肤过敏性。实验结果如下：
[0201] 表1-15受试药物的皮肤过敏性评价
[0203] 表1-16受试药物的皮肤过敏性评价
[0204]
[0205] 结果显示，在试验过程中，各组动物均未出现哮喘、站立不稳或休克等严重全身性 过敏反应。其中阳性对照组在〇h、24h、48h和72h致敏反应平均分值为1. 3、3. 7、5和6,致 敏率为100%。空白对照组和含有效成分12. 5%微乳凝胶膏剂组致敏反应平均分均值皆为 〇,致敏率为〇%，提示含有效成分12. 5%微乳凝胶膏剂组对皮肤未见致敏性。
[0206] 结论
[0207] 本实验选取实施例2的有效成分，探讨受试药物含有效成分5%、12. 5%、20%微 乳凝胶膏剂对家兔完整皮肤的刺激性及过敏性。结果表明，空白基质及含有效成分5%、 12. 5%的微乳凝胶膏剂未见刺激性，含有效成分20%微乳凝胶膏剂显示可恢复的轻微刺激 性。空白对照组和含有效成分12. 5%微乳凝胶膏剂组致敏反应平均分均值皆为0,致敏率 为0 %，对皮肤无致敏性。动物刺激性与过敏性实验表明，本发明受试药物未见刺激性和过 敏性反应。
[0208] 实施例9 (临床效果考察）
[0209] 1 一般资料
[0210] 本组150例患儿均来自2012~2013年到妇幼保健院就诊的患儿。严格按照"中 国腹泻病诊断治疗方案"的诊断标准选择病例，其中男85例，女65例，年龄6~40个月，平 均22个月，病程2~30d。
[0211] 上述病例的临床表现为大便次数多，每日5~15次，大便均呈蛋花水样或黄色稀 水样，多伴轻度脱水、发热，大便常规检查未见脓细胞、吞噬细胞，且红细胞、白细胞在每视 野15个以下，血常规均未见异常。将患者随机分为对照组1、对照组2和治疗组，每组50 例。对照组1采取传统的治疗方法，口服思密达的蒙脱石散；对照组2采用丁桂儿脐贴贴敷 患儿神阙穴；治疗组选用含上述实施例2的微乳凝胶膏剂贴敷患儿神厥穴。两组患儿在年 龄、性别、体重、病情、病程等方面无显著性差异（P>〇. 05)，具有可比性。
[0212] 2治疗方法
[0213] 对照组1仅进行常规治疗，即调整饮食，禁食6~12h，口服思密达的蒙脱石散。轻 度脱水患者口服补液盐（0RS)，中重度脱水者静脉补液，纠正脱水和电解质紊乱。对照组2 采用丁桂儿脐贴贴敷患儿神阙穴，一次1贴，24小时换药一次。治疗组采用上述实施例2的 微乳凝胶膏剂，每日1次，一次1贴，24小时换药一次。三组均以3d为一个疗程，一个疗程 后进行疗效评价。贴敷期间，若出现使用不适情况如脐部发红、破溃、起泡则禁用；治疗期间 忌食辛辣、海鲜、羊肉、蘑菇等发物。
[0214] 3疗效评价
[0215] 本实验采用以下标准，显效：经过一个疗程的治疗，患儿每日大便次数少于两次， 大便的性状以及便常规检查趋于正常，临床症状完全消失；有效：经过一个疗程的治疗，患 儿每日大便次数少于四次，大便的性状以及便常规检查有所改善，临床症状基本消失；无 效：经过一个疗程的治疗，患儿临床症状没有任何改善甚至出现加重趋势。
[0216] 4统计学处理
[0217] 采用统计学软件SPSS 17.0建立数据库，通过t检验和X 2检验进行统计学分析， (P〈0. 05)表示差异有显著性意义。
[0218] 5 结果
[0219] 两组临床疗效比较见表1 -17，治疗组总有效率为90 % (45/50)，对照组1总有效率 为68% (34/50)，对照组2总有效率为76% (38/50)且给药期间患者均没有出现使用不适 情况，两组比较差异有统计学意义（P〈〇. 05)，治疗组疗效优于对照组。结果表明，本发明所 述脐贴具有显著的临床疗效。
[0220] 表1-17两组患儿临床治疗效果比较[例（％)]
[0222] *注：与对照组比较表示P〈0. 05 ;总有效率=(显效例数+有效例数）/总例 数 X100%〇
【主权项】
1. 一种治疗小儿腹泻的微乳凝胶膏剂，该微乳凝胶膏剂由背衬材料、涂布于背衬材料 上的膏体和盖衬材料组成，所述的膏体由0. 5~1. 4wt%的有效成分、6. 5~12. 6wt%的乳 化剂和86. 2~92. 4wt%基质制成，其中， 所述有效成分由以下重量百分比的挥发油组成：砂仁挥发油20. 5~25. 2wt%、苍术挥 发油20. 7~25. 2wt%、肉桂挥发油17. 0~2L2wt%和丁香挥发油29. 1~35. 4wt% ; 所述的乳化剂由聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂和1，2-丙二醇组成，二者的重量比为1 : 1; 所述的基质由以下重量百分比的原料组成：聚丙烯酸钠4.8~8.lwt%，甘羟铝 0· 39~0· 57wt%，甘油29. 3~44. 5wt%，聚乙烯吡咯烷酮1. 9~3. 3wt%，乙二胺四乙酸 二钠(λ09~(λ16wt%，酒石酸(λ008~(λ02wt%，维生素Ε(λ58~(λ80wt%，其余为水； 所述的膏体是先将乳化剂加入至有效成分中制成油相，再加入水制成Ο/W型微乳，然 后将0/W型微乳与剩余的基质混合制成； 上述中药挥发油由以下方法制得：取砂仁、苍术、肉桂和丁香的药材粉末，分别加入15 倍量水浸泡30分钟，在100°C的条件下回流提取；收集挥发油，分别得到砂仁挥发油、苍术 挥发油、肉桂挥发油和丁香挥发油。2. 根据权利要求1所述的一种治疗小儿腹泻的微乳凝胶膏剂，其特征在于，所述的有 效成分由以下重量百分比的挥发油组成：砂仁挥发油23. 4wt%、苍术挥发油23. 9wt%、肉 桂挥发油20.lwt%和丁香挥发油32. 6wt%。3. -种权利要求1或2所述的治疗小儿腹泻的微乳凝胶膏剂的制备方法，该方法包括 以下步骤： (1) 将聚乙烯吡咯烷酮溶解于水后，加入乙二胺四乙酸二钠，制得组分B; (2) 将聚丙烯酸钠、甘羟铝、甘油，维生素E，搅拌均匀，制得组分A; (3) 将乳化剂加入到有效成分中，混匀，滤过，得油相；将所得油相与剩余的水混合并 充分乳化，制成Ο/W型微乳； (4) 先将组分A与组分B混均后加入Ο/W型微乳，搅拌混均后，加入酒石酸，继续搅拌均 匀，制得膏体； (5) 将膏体涂布于背衬材料上，盖上盖衬材料，即可。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗小儿腹泻的微乳凝胶膏剂，该微乳凝胶膏剂由背衬材料、涂布于背衬材料上的膏体和盖衬材料组成，所述的膏体由0.5～1.4wt％的有效成分、6.5～12.6wt％的乳化剂和86.2～92.4wt％基质制成，其中，所述有效成分由以下重量百分比的挥发油组成：砂仁挥发油20.5～25.2wt％、苍术挥发油20.7～25.2wt％、肉桂挥发油17.0～21.2wt％和丁香挥发油29.1～35.4wt％，所述的膏体是先将乳化剂加入至有效成分中制成油相，再加入水制成O/W型微乳，然后将O/W型微乳与剩余的基质混合制成。本发明所述的微乳凝胶膏剂与常规中药贴剂相比，具有指标成分透皮吸收速度快、累计透过率高、制剂稳定性佳、皮肤相容性好的优点。
【IPC分类】A61K47/32, A61K47/34, A61K36/9064, A61K9/70, A61P1/12
【公开号】CN105288418
【申请号】CN201510673422
【发明人】张军, 杨帆, 叶炳皇, 朱莉, 刘磐, 银杉杉, 刘帝灵
【申请人】广州中医药大学
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年10月13日