一种高效低毒的复方雷公藤凝胶膏及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了复方雷公藤凝胶膏及其制备方法。本发明复方雷公藤凝胶膏由如下重量份原料辅以基质配制而成：雷公藤提取物0.175～0.7份，雷公藤提取物份数以去甲泽拉木醛的含量计；马钱子提取物1.75～7份，马钱子提取物份数以马钱子碱的含量计；白芍60～70份；土茯苓60～70份；忍冬藤60～70份；甘草20～30份；如下两种原料选其中之一：不大于50份的没药、不大于50份的乳香；如下四种原料选其中一种或多种：不大于60份的桑枝、不大于50份的丹皮、不大于50份的姜黄、不大于50份的豨莶草。本发明提供了一种组方合理、高效低毒的治疗风湿痹证的复方中药凝胶膏，为广大风湿痹证患者提供新的用药选择。
【专利说明】一种高效低毒的复方雷公藤凝胶膏及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于中药生产【技术领域】，具体涉及一种具有祛风除湿、除痹止痛、主要用于 类风湿性关节炎、由风湿热和风寒湿引起的关节红肿热痛或关节肿胀疼痛、僵硬、变形、活 动受限等症的复方雷公藤凝胶膏。本发明还提供了一种该凝胶膏的制备方法。
【背景技术】
[0002] 类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA)是一种以慢性进行性关节滑膜病变 为特征的全身性自身免疫性疾病，可发生于任何年龄段，发病高峰在30?50岁之间，其中， 女性患者约为男性2. 5倍。RA病程迁延，持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，致 使受累关节强直、畸形和功能丧失，严重影响生活质量。根据2012年中国卫生统计提要显 示我国居民的RA患病率为10. 2%。，位居中国居民前十种慢性病患病率的第四位，仅次于高 血压、胃肠炎和糖尿病之后，由此可知防治RA的迫切性和重要性。
[0003] 早在两千多年前的《黄帝内经》书中，已有某些与风湿病相同或相似病症的记载， 并将其归于"痹症"范畴。肝肾亏虚，正气不足时，外来风寒湿热之邪，乘虚侵袭肢体关节肌 肉，使经脉闭阻不通，而发痹病。《灵枢?百病始生》指出"风雨寒热不得虚，邪不能独伤人， 卒然逢疾风暴雨而不病者，盖元虚。故邪不能独伤人。"
[0004] 目前，常见的雷公藤、马钱子为主要药材的中药凝胶膏，药材提取采用混合提取方 法，如中国发明专利申请号为200410022409. X，申请日为2004.4. 27,发明名称为一种预防 和治疗风湿性关节炎类风湿和坐骨神经痛的药物及其制备方法，公开的药物提取方法为马 钱子等原料粗碎，乙醇渗漉或回流浓缩得到浸膏，之后与辅料制成凝胶膏。又如，中国发明 专利申请号为201310451434.9,申请日为2013.9. 29,发明名称为青蒿雷公藤药对组合药 物、制备方法及应用，公开的方法也是将青蒿和雷公藤两味药材混合后再进行提取制的混 合提取物。这不仅不利于马钱子毒性中药材中有效组分的提取，而且也不能很好地控制其 毒性。
【发明内容】
[0005] 雷公藤和马钱子临床用于预防和治疗风湿痹证具有显著的疗效，但由于配方中雷 公藤和马钱子均为大毒中药，且比重很高，能够引起严重的毒副反应。本发明的发明人长期 致力于雷公藤、马钱子等毒性中药材的"增效减毒"研究，本发明所要解决的技术问题是提 供了一种组方合理、"高效低毒"的治疗风湿痹证的复方中药凝胶膏，目的在于为广大风湿 痹证患者提供新的用药选择。
[0006] 本发明的另一目的是提供一种高效低毒的复方雷公藤凝胶膏的制备方法。
[0007] 本发明采取以下技术方案：
[0008] 复方雷公藤凝胶膏，其由如下重量份原料药辅以基质配制而成：
[0009] 雷公藤提取物（以去甲泽拉木醛计）0. 175?0. 7份 [0010] 马钱子提取物（以马钱子碱计）1. 75?7份
[0011] 白巧60?70份
[0012] 土茯苓60?70份
[0013] 忍冬藤60?70份
[0014] 甘草20?30份
[0015] 如下原料选其中之一：不大于50份的没药、不大于50份的乳香
[0016] 如下原料选其中一种或多种：不大于60份的桑枝、不大于50份的丹皮、不大于50 份的姜黄、不大于50份的豨莶草。
[0017] 优选的，马钱子提取物的制备方法是：取马钱子粗粉170份，加pH5. 0的50%乙醇 加热回流提取两次，每次3小时，第一次1700份，第二次1020份。合并提取液，浓缩。加 40%氢氧化钠溶液调节pH至12. 0,用乙酸乙酯萃取3次，每次加100份，回收乙酸乙酯，力口 40份的乙醇复溶，过滤。滤液浓缩干燥得到马钱子提取物。
[0018] 优选的，雷公藤提取物的制备方法是：雷公藤全根饮片100份，乙酸乙酯加热提取 两次，每次1小时，第一次1000份，第二次600份。合并提取液。回收乙酸乙酯，减压干燥 得到雷公藤提取物。
[0019] 优选的，复方雷公藤凝胶膏由以下重量份原料药配制而成：雷公藤提取物（以去 甲泽拉木醛计）0. 25?0. 55份，马钱子提取物（以马钱子碱计）2. 5?5. 5份，白芍62? 68份，土获考:62?68份，忍冬藤62?68份，甘草22?28份，不大于40份的乳香，桑枝 52?58份。
[0020] 更进一步地，所述复方雷公藤凝胶膏由下列重量的原料药制成：雷公藤提取物 (以去甲泽拉木醛计）0. 35份，马钱子提取物（以马钱子碱计）3. 5份，白芍65份，土茯苓 65份，忍冬藤65份，桑枝55份，甘草25份，乳香30份。
[0021] 本发明凝胶膏的基质由骨架材料、增粘剂、填充剂、保湿剂、透皮促渗透剂和交联 调节剂等组成。
[0022] 骨架材料和增粘剂优选明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡 咯烷酮、卡波姆等。
[0023] 填充剂优选高岭土、硅藻土、白陶土、滑石粉、立德粉、微粉硅胶等。
[0024] 保湿剂优选丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等。
[0025] 透皮促渗透剂优选氮酮、丙二醇、油酸、薄荷醇等。
[0026] 本发明优选基质是有含有下述高分子聚合物按重量比混合制成的：聚丙烯酸钠 50?60份、卡波姆3?5份、明胶30?45份、丙三醇250?400份、高岭土 12. 5?16. 5 份、氮酮40?48份、丙二醇12. 5?16. 5份、朽1檬酸2?4份、水770份。
[0027] 本发明基质的进一步优化组合（按重量比）是：聚丙烯酸钠57份、卡波姆3. 5、明 胶40份、丙三醇400份、高岭土 13. 5份、氮酮40份、丙二醇13. 5份、柠檬酸3. 5份、水770 份。
[0028] 本发明的另一个目的在于提供上述复方雷公藤凝胶膏的制备方法，其包括下列步 骤：
[0029] 1)雷公藤提取物的制备方法是：雷公藤全根饮片，乙酸乙酯加热提取两次，每次1 小时，第一次10倍量，第二次6倍量。合并提取液。回收乙酸乙酯，减压干燥得到雷公藤提 取物。备用。
[0030] 2)马钱子提取物的制备方法是：取马钱子粗粉，加pH5. 0的50%乙醇加热回流提 取两次，每次3小时，第一次10倍量，第二次6倍量。合并提取液，浓缩。加40%氢氧化钠 溶液调节pH至12.0,用乙酸乙酯萃取3次，回收乙酸乙酯，加乙醇复溶，过滤。滤液浓缩干 燥得到马钱子提取物。备用。
[0031] 3)其他味药材浸膏的制备方法：取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、姜黄、豨莶 草、丹皮，50%乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次10倍量，第二次6倍量，过滤，合 并滤液，浓缩得到相对密度为1. 15?1. 25的药材浸膏；没药或乳香粗粉加90 %乙醇加热 回流提取两次，每次3小时，第一次10倍量，第二次6倍量，合并提取液，浓缩得到相对密度 为1. 05?1. 15的药材浸膏。备用。
[0032] 4)将明胶加入200份水，水浴50?80°C使溶解；将卡波姆加入400份水中，水浴 60°C?70°C加热，使卡波姆充分溶胀、溶解；明胶和卡波姆均40°C保温。
[0033] 5)将聚丙烯酸钠、丙三醇、丙二醇、氮酮，搅拌混匀，加入高岭土搅拌，混匀；再加 入步骤1)、2)和3)所得雷公藤、马钱子提取物和其他味药材浸膏，搅拌混匀。
[0034] 6)将柠檬酸溶解于170份水中，待用。
[0035] 7)将步骤4)所得组分加入步骤5)中搅拌混匀，再加入步骤6)所得溶液，搅拌均 匀，涂布，裁切，包装，即得复方雷公藤凝胶膏。
[0036] 上述步骤中，步骤1)、2)、3)可任意调换顺序，也可以同步进行。
[0037] 本发明方法将雷公藤和马钱子两味毒性中药材单独提取，不仅能够控制药材的有 效成分，保证其有效性，同时也解决了毒性中药材的安全性问题；再与其他药材浸膏和辅料 混合制备复方雷公藤凝胶膏。
[0038] 本发明源于浙江省名中医的临床经验方（口服汤剂），多年的临床应用表明其在 治疗风湿痹证方面具有显著功效。处方包括雷公藤、马钱子，还包括白芍、土茯苓、忍冬藤、 桑枝、甘草、乳香、没药、丹皮、豨莶草、姜黄中的一种或几种。其中，雷公藤属卫矛科植物， 味苦、辛，性凉，有大毒，归肝、肾经。具有祛风除湿、通络止痛、消肿止痛、解毒杀虫等功效。 雷公藤的主要化学成分包括二萜类、三萜类、倍半萜类、生物碱类、鞣质、有机酸及多糖等错 误！未找到引用源。。二萜类化合物雷公藤甲素小鼠腹腔给药LD 5tl为0.725mg/kg，经口给 药的LD5tl为0. 788mg/kg ;而三廠类化合物去甲泽拉木醒口服LD5tl为1295mg/kg，毒性显著低 于甲素。雷公藤具有强大的免疫抑制与抗炎作用，被认为是目前治疗RA的最佳单味中药， 但由于该药对生殖、消化、血液等系统均有不同程度的损害，不能长期服用。马钱子属马钱 科植物，始载于《本草纲目》，味苦，寒，大毒。归肝、脾二经。具有通络止痛、消散趋于功能， 用于治疗风湿痹症，麻木瘫痪，跌打扭伤等。近十年的中医学研究表明，马钱子总生物碱中 至少含有16种生物碱成分，其中主要成分为番木鳘碱（士的宁，strychnine)和马钱子碱 (布鲁生，brucine)，约占总生物碱总量的70?80 %。马钱子碱作为药效成分，具有很强 的镇痛抗炎等药理活性，士的宁有强烈的中枢神经毒性。马钱子碱的小鼠腹腔给药LD5tl为 69mg/kg，经口给药的LD 5tl为233mg/kg ;而士的宁口服腹腔给药LD5tl为1. 53,经口给药LD5tl 为3. 27mg/kg。马钱子对RA的炎症疼痛有较好的抑制作用，但因其含有大量的马钱子碱、 士的宁等生物碱而毒性很强，中毒剂量与有效剂量接近，临床内服应用受到很大限制。白芍 性凉，味苦酸，微寒，入肝、脾经，具有补血柔肝、平肝止痛，敛阴收汗等功效。《别录》：〃通顺 血脉，缓中，散恶血，逐贼血，去水气，利膀胱、大小肠，消痈肿，（治）时行寒热，中恶腹痛，腰 痛。〃土茯苓味甘、淡、平，归肝、脾、胃经，具有祛湿、解毒、利关节，疗筋骨疼痛之功效。忍 冬藤味甘、寒，归肺、胃经，清热解毒，疏风通络，用于治疗温病发热，热毒血痢，痈肿疮疡，风 湿热痹，关节红肿热痛等。桑枝味清苦，微寒，无毒，入肝经，具有祛风湿、通经络、行水气等 功效，用于治疗风湿痹痛、中风半身不遂等。甘草味甘甜，性平和，入心、脾、肺胃四经。生用 偏凉，可泻火解毒、缓急止痛；炙用偏温，能散表寒、补中益气。用于温病发热，热毒血痢，痈 肿疮疡，风湿热痹，关节红肿热痛。姜黄味苦辛温，归脾、肝经。具有破血行气，通经止痛等 功效，用于胸胁剌痛、闭经、症瘕、风湿肩臂疼痛、跌扑肿痛。豨莶草有祛风湿，利关节，解毒 等功效，用于治疗风湿痹痛、筋骨无力、腰膝酸软、四肢麻痹、半身不遂、风疹湿疮等。丹皮味 苦、辛，微寒。归心、肝、肾经，可用于痈肿疮毒、跌扑伤痛、风湿热痹等治疗。乳香味辛苦、温， 入心、肝、脾经。有调气活血，定痛，追毒等功效。用于治疗气血凝滞、心腹疼痛，痈疮肿毒， 跌打损伤，痛经，产后瘀血刺痛等。没药味苦、辛、平，入脾、肾二经。用于治疗跌打损伤、金 疮、筋骨、心腹诸痛、经闭、痈疽肿痛、目障等。
[0039] 原临床经验方，疗效肯定，但同时仍有一定的毒性。因此，为了更好的发挥其治疗 风湿痹证的疗效，同时降低毒性，本发明选用新的经皮给药制剂--凝胶膏，与原口服制剂 比较，避免可能发生的肝脏首过效应，降低对肝、肾等毒副反应，具有载药量大，保湿性强， 与皮肤的相容性好；给药剂量可控、可反复揭贴，延长药物的作用时间，并可以随时中断给 药，生产中无有机溶媒污染等优点。
[0040] 本发明具有如下优点：本发明提供了一种复方雷公藤凝胶膏的制备方法，工艺简 单、安全可控，具有规模工业化生产的应用前景。由于雷公藤、马钱子均为毒性药材，常见 的应用方法为毒性药材与其他药材一起提取、浓缩，本发明通过雷公藤、马钱子毒性药材的 单独提取，大大增加了药材的利用率，且能够准确地控制其含量，降低它们的毒性；并且根 据中医配伍理论，本发明将毒性中药材（马钱子、雷公藤）与其他具有祛风除湿的中药材 混合使用，进一步提高了其疗效的同时降低了其毒性；同时本发明通过采用透皮给药制剂 (凝胶膏）的方式更进一步降低了毒性中药材的毒性，有效保证治疗风湿痹证的功效。利用 本发明方法制得的复方雷公藤凝胶膏，与原口服汤剂比较，提高了用药的安全性，降低了药 物的毒副作用；动物皮肤毒性实验和药效试验表明了其安全性和治疗风湿痹症效果的显著 性。
【专利附图】
【附图说明】
[0041] 图1是复方雷公藤凝胶膏中马钱子碱累积透过量-时间曲线图。
【具体实施方式】
[0042] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明的保护范围不囿于如下 实施例公开的范围。
[0043] 实施例1 :
[0044] 处方组成
[0045] 雷公藤提取物（以去甲泽拉木醛计）0.175g 马钱子提取物（以马钱子碱 计）I. 75g
[0046] 白巧65g 土获考:60g忍冬藤70g桑枝58g甘草20g丹皮50g没药50g
[0047] 制备方法：
[0048] 1)雷公藤全根饮片55g，乙酸乙酯加热回流提取两次，每次1小时，第一次550mL， 第二次330mL。合并提取液。回收乙酸乙酯，减压干燥得到雷公藤提取物2. 75g(含去甲泽 拉木醛6.83% )。
[0049] 2)马钱子粗粉250g，pH5. 0的50%乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次 2500mL，第二次1500mL。合并提取液，浓缩。加40%氢氧化钠溶液调节pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加60mL乙醇复溶，过滤。滤液浓缩干燥得到 马钱子提取物3. 33g (含马钱子碱60. 0% )。
[0050] 3)按处方称取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、丹皮，加50%乙醇加热回流提取 两次，每次3小时，第一次3230mL，第二次1938mL，过滤，合并滤液，浓缩得到相对密度为 1. 15的药材浸膏；没药粗粉加90 %乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次500mL，第 二次300mL，合并提取液，浓缩得到相对密度为1. 15的药材浸膏。
[0051] 4)将明胶30g加入200mL水，水浴50°C使溶解；将卡波姆4g加入400mL水中，水 浴60°C加热，使卡波姆充分溶胀、溶解；明胶和卡波姆均40°C保温。
[0052] 5)将聚丙烯酸钠50g、丙三醇370g、丙二醇15. 5g、氮酮48g，搅拌混勻，加入高岭土 15. 5g搅拌，混匀；再按处方加入雷公藤、马钱子提取物和步骤3)所得的其他味药材浸膏， 搅拌混匀。
[0053] 6)将柠檬酸4g溶解于170mL 7jC，待用。
[0054] 7)将步骤4)所得组分加入步骤5)中搅拌混匀，再加入步骤6)所得的溶液，搅拌 均匀，涂布，裁切，包装，即得复方雷公藤凝胶膏。
[0055] 实施例2 :
[0056] 处方组成
[0057] 雷公藤提取物（以去甲泽拉木醛计）0· 25g马钱子提取物（以马钱子碱计）5. 5g
[0058] 白巧67g 土获考:63g忍冬藤65g姜黄50g甘草27g豨莶草50g乳香50g
[0059] 制备方法：
[0060] 1)雷公藤全根饮片80g，乙酸乙酯加热提取两次，每次1小时，第一次800mL，第二 次480mL。合并提取液。回收乙酸乙酯，减压干燥得到雷公藤提取物4. 02g(含去甲泽拉木 醛 6. 73% )。
[0061] 2)马钱子粗粉700g，pH5. 0的50%乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次 7000mL，第二次4200mL。合并提取液，浓缩。加40%氢氧化钠溶液调节pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加165mL乙醇复溶，过滤。滤液浓缩干燥得到 马钱子提取物8. 89g (含马钱子碱63. 2 % )。
[0062] 3)按处方称取白芍、土茯苓、忍冬藤、姜黄、甘草、豨莶草，加50%乙醇加热回流提 取两次，每次3小时，第一次3220mL，第二次1932mL，过滤，合并滤液，浓缩得到相对密度为 1. 21的药材浸膏。乳香粗粉加90%乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次500mL，第 二次300mL，合并提取液，浓缩得到相对密度为1. 05的药材浸膏。
[0063] 4)将明胶40g加入200mL 7K，水浴70°C使溶解；将卡波姆3. 5g加入400mL水中， 水浴65°C加热，使卡波姆充分溶胀、溶解；明胶和卡波姆均40°C保温。
[0064] 5)将聚丙烯酸钠57g、丙三醇400g、丙二醇13. 5g、氮酮40g，搅拌混勻，加入高岭土 13. 5g搅拌，混匀；再按处方加入雷公藤、马钱子提取物和步骤3)所得的其他味药材浸膏， 搅拌混匀。
[0065] 6)将柠檬酸3. 5g溶解于270mL 7jC，待用。
[0066] 7)将步骤4)所得组分加入步骤5)中搅拌混匀，再加入步骤6)所得的溶液，搅拌 均匀，涂布，裁切，包装，即得复方雷公藤凝胶膏。
[0067] 实施例3 :
[0068] 处方组成
[0069] 雷公藤提取物（以去甲泽拉木醛计）0. 35g马钱子提取物（以马钱子碱计）3. 5g
[0070] 白巧70g 土获考:65g忍冬藤60g桑枝50g甘草23g乳香40g丹皮40g
[0071] 制备方法：
[0072] 1)雷公藤全根饮片110g，乙酸乙酯加热回流提取两次，每次1小时，第一次 IlOOmL,第二次660mL。合并提取液。回收乙酸乙酯，减压干燥得到雷公藤提取物5. 5g(含 去甲泽拉木醛6. 66% )。
[0073] 2)马钱子粗粉450, pH5.0的50 %乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次 4500mL，第二次2700mL。合并提取液，浓缩。加40%氢氧化钠溶液调节pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加105mL乙醇复溶，过滤。滤液浓缩干燥得到 马钱子提取物5. 54g (含马钱子碱65. 1 % )。
[0074] 3)按处方称取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、丹皮，加50%乙醇加热回流提取 两次，每次3小时，第一次3080mL，第二次1848mL，过滤，合并滤液，浓缩得到相对密度为 1. 25的药材浸膏；乳香粗粉加90 %乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次400mL，第 二次240mL，合并提取液，浓缩得到相对密度为1. 15的药材浸膏。
[0075] 4)将明胶45g加入200g水，水浴80°C使溶解；将卡波姆3g加入400g水中，水浴 70°C加热，使卡波姆充分溶胀、溶解；明胶和卡波姆均40°C保温。
[0076] 5)将聚丙烯酸钠60g、丙三醇290g、丙二醇12. 5g、氮酮42g，搅拌混勻，加入高岭土 12. 5g搅拌，混匀；再按处方加入雷公藤、马钱子提取物和步骤3)所得的其他味药材浸膏， 搅拌混匀。
[0077] 6)将柠檬酸2g溶解于270g水，待用。
[0078] 7)将步骤4)所得组分加入步骤5)中搅拌混匀，再加入步骤6)所得的溶液，搅拌 均匀，涂布，裁切，包装，即得复方雷公藤凝胶膏。
[0079] 实施例4 :
[0080] 处方组成
[0081] 雷公藤提取物（以去甲泽拉木醛计）〇· 55g马钱子提取物（以马钱子碱计）2. 5g
[0082] 白芍60g 土茯苓67g忍冬藤67g桑枝60g甘草25g豨莶草40g没药40g
[0083] 制备方法：
[0084] 1)雷公藤全根饮片180g，乙酸乙酯加热回流提取两次，每次1小时，第一次 1800mL，第二次1080mL。合并提取液。回收乙酸乙酯，减压干燥得到雷公藤提取物9. 0(含 去甲泽拉木醛6. 84% )。
[0085] 2)马钱子粗粉350g，pH5. 0的50%乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次 3500mL，第二次2100mL。合并提取液，浓缩。加40%氢氧化钠溶液调节pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加SOmL乙醇复溶，过滤。滤液浓缩干燥得到 马钱子提取物4. 59g(含马钱子碱60. 9% )。
[0086] 3)按处方称取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、豨莶草，加50%乙醇加热回流提 取两次，每次3小时，第一次3190mL，第二次1914mL，过滤，合并滤液，浓缩得到相对密度为 1. 2的药材浸膏；没药粗粉加90%乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次400mL，第二 次240mL，合并提取液，浓缩得到相对密度为1. 05的药材浸膏。
[0087] 4)将明胶35g加入200g水，水浴80°C使溶解；将卡波姆5g加入400g水中，水浴 70°C加热，使卡波姆充分溶胀、溶解；明胶和卡波姆均40°C保温。
[0088] 5)将聚丙烯酸钠54g、丙三醇330g、丙二醇12. 5g、氮酮44g，搅拌混匀，加入高岭土 14. 5g搅拌，混匀；再按处方加入雷公藤、马钱子提取物和步骤3)所得的其他味药材浸膏， 搅拌混匀。
[0089] 6)将柠檬酸3g溶解于270g水，待用。
[0090] 7)将步骤4)所得组分加入步骤5)中搅拌混匀，再加入步骤6)所得的溶液，搅拌 均匀，涂布，裁切，包装，即得复方雷公藤凝胶膏。
[0091] 实施例5:
[0092] 处方组成
[0093] 雷公藤提取物（以去甲泽拉木醛计）0. 7g马钱子提取物（以马钱子碱计）7g
[0094] 白巧63g 土获考:70g忍冬藤63g桑枝52g甘草30g乳香30g
[0095] 制备方法：
[0096] 1)雷公藤全根饮片250g，乙酸乙酯加热回流提取两次，每次1小时，第一次 2500mL，第二次1500mL。合并提取液。回收乙酸乙酯，减压干燥得到雷公藤提取物12. 5g (含 去甲泽拉木醛7.07% )。
[0097] 2)马钱子粗粉900g，pH5. 0的50%乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次 9000mL，第二次5400mL。合并提取液，浓缩。加40%氢氧化钠溶液调节pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加200mL乙醇复溶，过滤。滤液浓缩干燥得到 马钱子提取物10. 9g (含马钱子碱66. 1 % )。
[0098] 3)按处方称取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草，加50%乙醇加热回流提取两次， 每次3小时，第一次2780mL，第二次1668mL，过滤，合并滤液，浓缩得到相对密度为1. 21 的药材浸膏；乳香粗粉加90 %乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次300mL，第二次 180mL，合并提取液，浓缩得到相对密度为I. 1的药材浸膏。。
[0099] 4)将明胶38g加入200g水，水浴80°C使溶解；将卡波姆4. 5g加入400g水中，水 浴70°C加热，使卡波姆充分溶胀、溶解；明胶和卡波姆均40°C保温。
[0100] 5)将聚丙烯酸钠52g、丙三醇250g、丙二醇16. 5g、氮酮46g，搅拌混勻，加入高岭土 16. 5g搅拌，混匀；再按处方加入雷公藤、马钱子提取物和步骤3)所得的其他味药材浸膏， 搅拌混匀。
[0101] 6)将柠檬酸2. 5g溶解于270g水，待用。
[0102] 7)将步骤4)所得组分加入步骤5)中搅拌混匀，再加入步骤6)所得的溶液，搅拌 均匀，涂布，裁切，包装，即得复方雷公藤凝胶膏。
[0103] 实施例6:
[0104] 取实施例3所得复方雷公藤凝胶膏进行体外透皮试验。
[0105] 离体皮肤的制备：本试验采用健康雄性小鼠（20±2) g，用7%硫化钠溶液（含5% 甘油）脱去背部鼠毛并用生理盐水清洗皮肤。饲养12h后，处死取背部皮肤，去除皮下脂肪 和粘连物，生理盐水洗净，使用前接收液浸泡30min。
[0106] 体外透皮试验：采用改良的Franz扩散池，接收室的容积为6. 5mL。（37. 0±1. 0) °C 恒温水浴加热，并以600rpm磁力恒速搅拌。试验时，按扩散池大小剪取适当面积的鼠皮， 固定在两室之间，皮肤角质层朝向供药室。将复方雷公藤凝胶膏贴于皮肤。接收池中加入 37°C预热的透皮接受液，皮肤与接受液间紧密贴合，排尽气泡。给药后2. 0、4. 0、6. 0、8. 0、 10、12、24h取样5mL，并补加5mL 37°C预热的透皮接受液。样品溶液用0. 45 μ m滤膜过滤。 取续滤液，用HPLC测定透皮接受液中马钱子碱的含量，计算单位面积累积透过量。结果见 表1、表2、图1。
[0107] 表1复方雷公藤凝胶膏中马钱子碱累积透过量
[0108]
【权利要求】
1. 复方雷公藤凝胶膏，其特征是由如下重量份原料辅以基质配制而成： 雷公藤提取物0. 175?0. 7份，所述的雷公藤提取物份数以去甲泽拉木醛的含量计； 马钱子提取物1. 75?7份，所述的马钱子提取物份数以马钱子碱的含量计； 白芍60?70份； 土茯苓60?70份； 忍冬藤60?70份； 甘草20?30份； 如下两种原料选其中之一：不大于50份的没药、不大于50份的乳香； 如下四种原料选其中一种或多种：不大于60份的桑枝、不大于50份的丹皮、不大于50 份的姜黄、不大于50份的豨莶草。
2. 如权利要求1所述的复方雷公藤凝胶膏，其特征是：雷公藤提取物0. 25?0. 55份、 马钱子提取物2. 5?5. 5份、白芍62?68份、土茯苓62?68份、忍冬藤62?68份、甘草 22?28份、不大于40份的乳香、桑枝52?58份。
3. 如权利要求2所述的复方雷公藤凝胶膏，其特征是：雷公藤提取物0. 35份，马钱子 提取物3. 5份，白芍65份，土茯苓65份，忍冬藤65份，桑枝55份，甘草25份，乳香30份。
4. 如权利要求1-3任一项所述的复方雷公藤凝胶膏，其特征是：所述马钱子提取物的 制备方法是：取马钱子粗粉170份，加 pH5. 0的50 %乙醇加热回流提取两次，每次3小时， 第一次1700份，第二次1020份；合并提取液，浓缩；加40%氢氧化钠溶液调节pH至12. 0， 用乙酸乙酯萃取3次，每次加100份，回收乙酸乙酯，加40份的乙醇复溶，过滤；滤液浓缩干 燥得到马钱子提取物。
5. 如权利要求1-3任一项所述的复方雷公藤凝胶膏，其特征是：所述雷公藤提取物的 制备方法是：雷公藤全根饮片100份，乙酸乙酯加热提取两次，每次1小时，第一次1000份， 第二次600份；合并提取液；回收乙酸乙酯，减压干燥得到雷公藤提取物。
6. 如权利要求1所述的复方雷公藤凝胶膏，其特征是：所述的基质包括骨架材料、增粘 齐U、填充剂、保湿剂、透皮促渗透剂和交联调节剂。
7. 如权利要求6所述的复方雷公藤凝胶膏，其特征是：所述的骨架材料选之明胶、甲基 纤维素、羧甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆；所述的增粘剂选之明胶、甲 基纤维素、羧甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆；所述的填充剂选之高岭 土、硅藻土、白陶土、滑石粉、立德粉或微粉硅胶；所述的保湿剂选之丙三醇、丙二醇或聚乙 二醇；所述的透皮促渗透剂氮酮、丙二醇、油酸或薄荷醇。
8. 如权利要求7所述的复方雷公藤凝胶膏，其特征是：所述的基质由下述高分子聚合 物按重量比混合配制而成：聚丙烯酸钠50?60份、卡波姆3?5份、明胶30?45份、丙三 醇250?400份、高岭土 12. 5?16. 5份、氮酮40?48份、丙二醇12. 5?16. 5份、柠檬酸 2?4份、水770份。
9. 如权利要求8所述的复方雷公藤凝胶膏，其特征是：聚丙烯酸钠57份、卡波姆3. 5、 明胶40份、丙三醇400份、高岭土 13. 5份、氮酮40份、丙二醇13. 5份、柠檬酸3. 5份、水 770 份。
10. -种如权利要求1-3、6-9所述复方雷公藤凝胶膏的制备方法，其按如下步骤进行： 1)雷公藤提取物的制备方法是：雷公藤全根饮片，乙酸乙酯加热提取两次，每次1小 时，第一次10倍量，第二次6倍量；合并提取液；回收乙酸乙酯，减压干燥得到雷公藤提取 物；备用； 2) 马钱子提取物的制备方法是：取马钱子粗粉，加pH5. 0的50%乙醇加热回流提取两 次，每次3小时，第一次10倍量，第二次6倍量；合并提取液，浓缩；加40%氢氧化钠溶液调 节pH至12. 0,用乙酸乙酯萃取3次，回收乙酸乙酯，加乙醇复溶，过滤；滤液浓缩干燥得到 马钱子提取物；备用； 3) 其他味药材浸膏的制备方法：取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、姜黄、豨莶草、丹 皮，50 %乙醇加热回流提取两次，每次3小时，第一次10倍量，第二次6倍量，过滤，合并滤 液，浓缩得到相对密度为1. 15?1. 25的药材浸膏；没药或乳香粗粉加90 %乙醇加热回流 提取两次，每次3小时，第一次10倍量，第二次6倍量，合并提取液，浓缩得到相对密度为 1. 05?1. 15的药材浸膏；备用； 4) 将明胶加入200份水，水浴50?80°C使溶解；将卡波姆加入400份水中，水浴 60°C?70°C加热，使卡波姆充分溶胀、溶解；明胶和卡波姆均40°C保温； 5) 将聚丙烯酸钠、丙三醇、丙二醇、氮酮，搅拌混匀，加入高岭土搅拌，混匀；再加入步 骤1)所得雷公藤提取物、步骤2)所得马钱子提取物和步骤3)所得其他味药材浸膏，搅拌 混匀； 6) 将朽1檬酸溶解于170份水中，待用； 7) 将步骤4)所得组分加入步骤5)中搅拌混匀，再加入步骤6)所得溶液，搅拌均匀，涂 布，裁切，包装，即得复方雷公藤凝胶膏。
【文档编号】A61K36/90GK104225386SQ201410436168
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月29日 优先权日:2014年8月29日
【发明者】方剑乔, 马凤森, 陈海波, 方多凤, 方芳, 梁宜, 刘丹 申请人:浙江中医药大学附属第三医院, 杭州海杭生物医药科技有限公司, 浙江工业大学