专利名称：具有高水溶性的雷公藤内酯前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作免疫抑制剂和抗炎剂的化合物。该化合物具有良好的水溶性并在体内转化为生物活性物质。
参考文献Ferrier,R.J.碳水化合物化学，Kennedy,J.F.,Ed.,Clarendon Press,Oxford 10(1990)。Garver,L.C.等，J.Am.Chem.Soc.104:867(1982)。Gleichmann,E.等，Immuno！.Today 5:324(1984)Hormi,O.E.O.和Nasman,J.H.,Syn.Commun.16:69(1986)。Kocienski,P.J.，保护基，Georg Thieme Verlag,Stuttgart(1994)。Komgold,R.和Sprent,J.,J.Exp.Med.1～:1687(1978)。Kupchan,S.M.等，J.Am.Chem.Soc.94:7194(1972)。Kupchan,S.M.等，美国专利3,005,108(1977)。Lipsky,P.E.等，美国专利5,294,443(1994)。Ma,P-C.等，J.Chin.Pharm.Sci 1:12(1992)。Mori,S.等，Tetrahedron 47(27):5051-5070(1991)。Morris,R.E.,Transplant Proc.23(6):2722-2724(1991)。Morris,RE.等，Transpiant Proc.L3(1):238-240(1991)。Murase,N.等，Transplantation 55:701(1993)。Ono和Lindsey,J.Thor.Cardiova′c.Surg.57(2):225-29(1969)。Pu,L.等，中国药理学报11:76(1990)。Wang,J.和Morris,R.E.,Transplantation Proc.23:699(1991)。Yu等，Acta PharmaceuticaSinica 27(11):830-836(1992)。Zheng,J.等，中国医学科学院学报13:391(1991)。Zheng,J.等，中国医学科学院学报16:24 (1994)。
背景技术：
免疫抑制剂广泛地应用于治疗自免疫疾病以及治疗或预防移植排斥，包括治疗移植物抗宿主疾病(GVHD)，这是一种移植的骨髓细胞攻击受体细胞的疾病。普通的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、皮质类固醇、环磷酰胺、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、长春新碱和环孢菌素A。总而言之，这些药物中没有一种是完全有效的，并且大多数受到严重毒性的限制。例如，环孢菌素A是一种广泛应用的药物，对肾具有显著的毒性。此外，有效治疗所需的剂量使患者对机会性侵入物感染的敏感性增加。
已经表明，从中药植物Tripterygium wilfordii(TW)中分离的许多化合物具有免疫抑制活性。有代表性的化合物包括雷公藤内酯、16-羟基雷公藤内酯、雷酚内酯、雷公藤羟内酯和雷公藤氯内酯醇，例如在Lipsky等(1994)和Zheng等(1991；1994)中所述。
无论如何，这些化合物的给药和治疗有效性受到其低水溶性的限制。该问题是通过下述方法解决的在乙醇和聚乙氧基化蓖麻油(例如“CREMOPHOR ELTM”)的混合物中配制该化合物，然后在盐水中稀释供静脉内注射给药。但是，该制剂具有很高的毒性，因为溶解这些化合物需要高浓度的加溶剂。例如，在该制剂中，加溶剂(乙醇加“CREMOPHOR ELTM”)与雷公藤内酯的比例通常在1000∶1或者更高的数量级，因为雷公藤内酯的溶解度很差(Morris,1991；Morris等，1991)。悬浮液比溶液的剂量标准化更成问题。
因此，需要提供具有较低毒性和改进的水溶解度的免疫抑制化合物。理想的是，水溶液形式的该化合物表现出免疫抑制活性，或者可以在体内转化为免疫抑制形式。
当结合附图对本发明进行下列详细的描述时，本发明的这些和其他目的及特征将会变得更加清楚。
附图的简要说明
图1表示结构式Ⅰ的在内酯环上衍生的雷公藤内酯的制备；图2A-2C表示结构式Ⅰ的具体实例的举例；图3表示结构式Ⅱ的雷公藤内酯的内酯环开环衍生物的制备；图4A-4C表示结构式Ⅱ的具体实例的举例；图5表示结构式Ⅲ的雷公藤内酯的环氧环开环衍生物的制备；图6A-6C表示结构式Ⅲ的具体实例的举例。
发明详述Ⅰ．定义除非另外指明，各术语具有下列含义。
“烷基”是指含有碳和氢的支链或直链全饱和开链一价基团。烷基的实例是甲基、乙基、正丁基、叔丁基、正庚基和异丙基。“环烷基”是指含有碳和氢的完全饱和的环一价基团，该基团可以被烷基进一步取代。环烷基的实例是环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、乙基环戊基和环己基。“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、异戊基、正戊基和异戊基。
“链烯基”是指含有碳和氢的一价或二价不饱和基团，优选单不饱和基团，并且可以是环、支链或直链的。“低级链烯基”是指具有1-4个碳原子的链烯基。
本发明所述“雷公藤内酯衍生物”或“雷公藤内酯类似物”是指以雷公藤内酯为基础的化合物、在母体化合物内酯环或12,13-环氧基上衍生化的16-羟基雷公藤内酯或雷公藤羟内酯(2-羟基雷公藤内酯)。
对于本发明公开的目的，使用下列位次编排方案对雷公藤内酯和雷公藤内酯类似物进行命名 Ⅱ．雷公藤内酯类似物此节描述了结构式Ⅰ-Ⅲ以及下面描述的化合物的制备。衍生于具有疏水取代基的雷公藤内酯的本发明化合物与非衍生的原始化合物相比具有更大的水溶性，并且可以在体内有效地水解并转化为该母体化合物。该化合物适于用作免疫抑制和抗炎应用的前药。尽管结构式Ⅰ-Ⅲ中的每一个表示了在雷公藤内酯核的一个位置进行修饰的化合物，但是也包括具有多于一个修饰的化合物。 本发明化合物可以由从中药植物Tripterygium wilfordii(TW)的根木质部或其他已知来源得到的雷公藤内酯制备。TW植物生长于中国的福建省以及其他南方省；TW植物原料通常是从中国得到的或者在美国经商业渠道获得。雷公藤内酯及其某些衍生物(例如，雷公藤羟内酯和16-羟基雷公藤内酯)的制备方法是本领域已知的，并且描述于例如Kupchan等(1972,1977)；Lipsky等(1994)；Pu等(1990)和Ma等(1992)的文章中。
A．结构式Ⅰ的化合物在结构式Ⅰ的化合物中，OR1是可水解的亲水基团，例如羧酸酯、无机酯或者通过端基异构体的氧与母体化合物连接的一-、二-或三糖。该羧酸或无机酯具有选自碳、硫、磷和硼的中心原子，并且有至少一个氧原子和至少一个-O-Y-Z基团与中心原子相连。在该基团中，Y表示支链或直链C1-C6烷基或链烯基链，Z表示氢、或者优选表示选自下列的极性基团酮基、醛基、羧酸基、羧酸酯基、羟基、烷氧基、聚醚基、硫羟基、烷硫基、氨基、烷氨基、氰基、硝基、硫酸根、硝酸根、磷酸根或5-至7-元杂环，杂环的环原子选自碳、氮、氧和硫，其中包括3-6个环碳原子。该杂环包括例如吡啶、吡咯烷、哌嗪和吗啉。
所述无机酯的实例包括亚硫酸酯(-O-S(=O)-OR)、亚磺酸酯(-O-S(=O)-R)、硫酸酯(-O-S(=O)2-OR)、磺酸酯(-O-S(=O)2-R)、磷酸酯(-O-P(=O)R(OR)2)和硼酸酯(-O-B(OR)2)。
如果Z是阴离子例如羧酸根，则正电荷抗衡离子优选为无机金属例如Na+、K+或Mg2+，或者质子化的有机胺例如氨丁三醇(三(羟甲基)氨基甲烷)。如果Z是碱性胺，则该化合物可以是具有负电荷抗衡离子例如氯、溴、碘、乙酸根、草酸根、马来酸根、富马酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根的质子化的盐。
优选的是R1选自下列基团 和 其中R2是低级烷基，R3是H或-(C=O)R,R是低级烷基，R4是H或低级烷基，n=0-4,m=1-2，并且X=CH2、O或NR2。取代基OR3是OH或O-(C=O)R，其中R是低级烷基，。
取代基的亲水性使该化合物的水溶性增加，并且OR1的水解(例如体内水解)使不饱和的雷公藤内酯的内酯(丁烯羟酸内酯)再生。
可以如下制备结构式Ⅰ的化合物通过不饱和内酯(丁烯羟酸内酯)与碱反应生成烯醇盐(或酯)，然后与亲电试剂例如R1-X(其中X是可置换的离去基团)或者活化的酰基试剂，例如酰氯、酸酐或羰基咪唑反应以进行烷基化(参见Hormi等和Garver等的文献)。参见例如图1，其中将通过在无水THF中与氢化钠反应制备得到的丁烯羟酸内酯用戊二酸酐酰化，得到羧酸端基的酯衍生物。值得注意的是，酰化反应还可以在碳原子上发生，得到酮副产物。在此情况下，可以采用常规方法例如硅胶柱色谱分离产物。
末端的酸与氨丁三醇反应得到图2B所示的盐。其他典型的结构式Ⅰ类似物示于图2A和2C中。
通过类似的丁烯羟酸内酯与适当活化的无机酸衍生物例如卤化物或酸酐(如SO3)的碱催化反应，制备无机酯衍生物。对于制备苷来说，R1X是葡糖基卤或其他活化的葡糖基衍生物。一种类型的该衍生物是乙酰亚胺酸(acetimidate)活化的苷，它可以通过适当保护的葡糖基卤与仲酰胺在Ag2O和碱存在下反应进行制备(参见例如Ferrier,in Kennedy,p.352)。在此类化合物以及下列结构式Ⅱ和Ⅲ化合物的制备中，通常需要保护14位的羟基。因此，在这些结构中的OR3基团是羟基或者优选-O(C=O)R，其中R是低级烷基。为了使制备简单，通常使用简单的酯例如乙酰基酯。
B．结构式Ⅱ的化合物在另一具体实施方案中，雷公藤内酯类似物是如上所示的结构式Ⅱ的化合物。基团OR3如上所定义，并且优选低级酰基例如乙酰基。基团OR5优选为-O-Y-Z或-O-(C=O)-Y-Z，其中Y是支链或直链C1-C6烷基或链烯基链，并且Z是氢或者选自下列的极性基团酮基、醛基、羧酸基、羧酸酯基、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、聚醚基、硫羟基、烷硫基、氰基、硝基、无机酯基、或5-至7-元杂环，杂环的环原子选自碳、氮、氧和硫，其中包括3-6个环碳原子。R5还可以是与端基异构中心C14连接的一-、二-或三糖。
再者，如果Z是阴离子例如羧酸根，则正电荷抗衡离子优选为无机金属例如Na+、K+或Mg2+，或者质子化的有机胺例如氨丁三醇。如果Z是碱性胺，则该化合物可以是具有负电荷抗衡离子例如氯、溴、碘、乙酸根、草酸根、马来酸根、富马酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根的质子化的盐。
优选的是R5为下列基团 和 其中R2是低级烷基，R3是-(C=O)R,R是低级烷基，R4是H或低级烷基，p=0-6,m=1-2,n=1-4，并且X=CH2、O或NR2。
这些化合物是通过用含羟基的化合物使雷公藤内酯的内酯环转酯化制备的。优选使用亲水的醇(例如糖，或者图3所示的取代杂环)进行转酯化，以增加所得化合物的水溶性。打开内酯环所产生的羟基例如与所示的酰氯反应，得到可水解的基团例如酯，该酯在体内水解可以使醇再生。
典型的合成示于图3中，在此合成中，雷公藤内酯与1-(2-羟乙基)吗啉在催化量的DMAP存在下进行反应。然后将生成的游离羟基以及游离的14-羟基酰化，得到最终化合物。其他实例示于图4A-4C中。当该化合物以前药形式给药时，酯基在体内水解裂解，并且3位和4位的酯和醇反应以生成雷公藤内酯的内酯环。
C．结构式Ⅲ的化合物在另一具体实施方案中，雷公藤内酯类似物是如上所示的结构式Ⅲ的化合物，其中R6是选自下列的离去基团烷基磺酸根、氟烷基磺酸根、芳基磺酸根、氟磺酸根、硝酸根、烷基磷酸根、烷基硼酸根、三烷基铵和二烷基锍。优选的离去基团是甲苯磺酸根、甲磺酸根、氟磺酸根、三氟甲磺酸根、硝酸根和烷基磷酸根或硼酸根、-OP(O)(OR4)2和-OB(OR4)2所示的基团，其中R4是氢或低级烷基。基团OR3是-OH或-O-(C=O)-R，其中R是低级烷基。
如图5所示，通过雷公藤内酯12,13环氧基的碱催化开环制备这些化合物。如Yu等人所述，雷公藤内酯的12,13环氧化物立体位阻小，并且比7,8和9,11环氧化物更易反应。通过置换12-位离去基团，环氧化物可以在体内再生，恢复成雷公藤内酯结构。
在图5所示的合成中，首先将C14羟基作为苄基醚保护，然后通过氢化将保护基除去。亲核离子，通常是氢氧根离子，攻击位阻小的环氧化物12位碳。然后将所得1,2-二醇的12-羟基转化为离去基团R6，此处为甲苯磺酸根。结构式Ⅲ化合物的其他实例示于图6A-6C中。
根据需要，可以将13-羟基(和14-羟基)转化为可水解基团，这样该化合物在贮存时更稳定，但是在体内仍然会转化(尽管更加缓慢)为环氧化物。由于13-羟基所连接的基团是叔基并因此反应缓慢，所以优选使用没有位阻的、活性酰化剂例如乙酰氯。Ⅲ．治疗组合物含有本发明雷公藤内酯类似物的制剂可以是固体、半固体、冻干粉或液体剂型，例如片剂、胶囊、粉末、持续释放的制剂、溶液、悬浮液、乳液、油膏、洗剂或气雾剂，优选适用于精确用量简单给药的单位剂型。该组合物通常包括常规的可药用载体或赋形剂，并且还可以包括其他药物活性物质、载体或辅剂。优选的是，该组合物含有约0.5％-75％(重量)本发明的一种或多种化合物，余量由合适的可药用赋形剂组成。对于口服给药来说，赋形剂包括药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。如果需要，该组合物还可以含有少量的无毒助剂物质例如润湿剂、乳化剂或缓冲剂。
该组合物可以经口服、经皮或者经非肠道(例如静脉内、皮下、腹膜内或肌内)给药。对于口服液体制剂来说，可以将该组合物制备成溶液、悬浮液、乳液或糖浆的形式，这些组合物可以以液体形式或者适用于在水或生理盐水中水合的干燥形式提供。对于非肠道给药来说，可注射的非肠道给药组合物通常在适宜的静脉注射溶液、例如无菌生理盐水溶液中含有雷公藤内酯类似物。
通过将雷公藤内酯类似物(约0.5％至约20％)以及任选的可药用辅剂溶解或者分散于载体例如盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇中，形成溶液或者悬浮液，可以制备液体组合物。本发明的高水溶性化合物使它们特别适于以水溶液的形式、例如通过腹膜内注射给药。尽管优选水溶液，但是本发明组合物也可以配制成在脂(例如，三甘油酯、磷脂或聚乙氧基化蓖麻油例如“CREMOPHOR ELTM”)中的悬浮液、脂质体悬浮液或含水乳液的形式。
该化合物还可以经吸入给药，可以是固体或液体气溶胶颗粒的形式，优选可吸入的粒度。该颗粒小到一旦吸入即能通过口和喉、并且进入支气管和肺泡。通常，在约1至10微米、优选小于约5微米的粒度是可吸入的。吸入给药的液体组合物含有分散在含水载体例如无菌、无热原盐水溶液或无菌无热原水中的活性物质。如果需要，该组合物可以与推进剂混合以有助于该组合物的喷雾并形成气溶胶。
制备该剂型的方法是已知的，或者对于本领域专业人员来说是显而易见；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(第19版，Williams & Wilkins,1995)。该给药组合物含有使患者有效免疫抑制药物有效量的所选择化合物。Ⅳ．治疗应用本发明组合物适用于已经证明有效的雷公藤内酯的应用，特别是免疫抑制治疗、治疗自免疫疾病、预防移植物排斥或者治疗或预防移植物抗宿主疾病(GVHD)。雷公藤内酯以及本发明的类似物还适用于治疗其它炎性疾病、例如创伤炎症，以及男性生育力下降。
适于进行免疫治疗的通常的自免疫疾病包括气喘、动脉粥样硬化、Ⅰ型糖尿病、多发性硬化、牛皮癣、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎和各种变应性疾病。在自免疫疾病的治疗中，以足以减轻症状和改善患者舒适性的剂量，给患者定期、例如1-2次/周服用该组合物。
给药剂量优选为1-25mg/kg患者体重/天，较低的剂量优选经非肠道给药，较高的剂量优选经口服给药。按照本领域的已知方法，通过常规实验，可以确定最佳剂量。
通过使用本领域已知的、已经建立的动物模型，可以评价化合物的体内免疫抑制活性。该分析可用于评价免疫抑制化合物的相对功效，并且可以用于估计免疫抑制治疗用的适合剂量。这些分析包括例如Ono和Lindsey(1969)所述的完全特征化的同种移植物大鼠模型系统，其中移植的心脏与接受同种移植物动物的腹部大血管相连，通过心脏在受体动物中搏动的能力测定移植心脏的生存能力。异种移植物模型的受体动物为不同的种系，由Wang(1991)和Murase(1993)所述。评价抗GVHD功效的模型包括给正常F1小鼠注射父母的脾细胞；小鼠产生GVHD综合征，其特征为脾大和免疫抑制(Korngold,1978；Gleichmann,1984)。由个体的脾制备单细胞悬浮液，在伴刀豆球蛋白存在或不存在下建立微孔(microwell)培养物，以达到致有丝分裂强烈反应的程度。
对于移植排斥治疗，该方法尤其包括治疗心脏、肾、肝、细胞和骨髓移植物的排斥，并且还可用于治疗GVHD。对于急性移植排斥，该治疗通常在手术移植前或者手术移植后尽快从perioperatively开始，并且每天实施治疗方案，进行至少几周的治疗。在治疗期间，例如，通过包含同种移植淋巴细胞的混合淋巴细胞反应，或者通过对移植组织进行活组织检查，可以定期对患者的免疫抑制水平进行检测。
此外，该组合物还可以长期给药以预防移植物排斥，或者治疗急性晚期移植物排斥发作。如上所述，给药剂量优选为1-25mg/kg患者体重/天，较低的剂量优选经非肠道给药，较高的剂量优选经口服给药。根据患者的反应、治疗的周期、以及患者抵抗感染的能力，该剂量可以适当增加或者减少。
为了治疗类风湿性关节炎，该组合物可以经静脉内注射或者可以直接注射到感染的关节中。可以在患者疾病症状发生后的几周内，以至少24小时的间隔对患者重复治疗。
当与另一种用于如上所述免疫抑制治疗的免疫抑制药物同时给药时，该组合物还适于用作强化因子。因此，与仅仅施用该化合物相比，可以以实际上较低的量(例如标准剂量的20％至50％)施用常规的免疫抑制药物，例如环孢菌素A、FK506、硫唑嘌呤、雷怕霉素、霉酚酸或糖皮质激素。或者，雷公藤内酯类似物和免疫抑制药物可以以大于预期的单独使用该药物和雷公藤内酯类似物所得免疫抑制效果之和的量给药。通常，免疫抑制药物和强化因子以常规的时间间隔给药至少2周。
实施例1合成18-戊二酰furanoid雷公藤内酯类似物(图1)和氨丁三醇盐(图2B)在惰性气氛下，在-78℃，将在无水THF中的雷公藤内酯(1当量)滴加至略微过量的NaH在无水THF中的悬浮液中。约0.5小时后，滴加戊二醛(1当量或略微过量)，搅拌该混合物并使其经过约1小时恢复至室温。将该混合物浓缩，溶解在乙醚中，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化。
向搅拌着的1当量戊二酰酯在THF中的溶液中加入略微过量的氨丁三醇的甲醇溶液。使该溶液浓缩，回收盐并真空干燥。
实施例2合成内酯环开环的雷公藤内酯类似物(图3)在适度加热下，在极性非质子传递溶剂如THF中，将雷公藤内酯、过量的(2-羟乙基)吗啉和催化量的DMAP(二甲氨基吡啶)搅拌。反应通过TLC监测。一旦反应完全，使反应混合物冷却，加入乙酸酐使14-和19-羟基乙酰化。减压除去溶剂，将残余物溶解在乙醚中，用水和碳酸氢钠洗涤数次，用无水硫酸镁干燥并浓缩。根据需要，将产物经硅胶色谱纯化。
实施例3合成12-甲苯磺酰氧基-13-羟基雷公藤内酯(图5)
首先通过将14-羟基转化为苄基醚对其进行保护。为了避免共轭内酯的酸性氢与碱性试剂例如金属氢化物反应，在0℃和惰性气氛下，将该化合物(1当量)与BzBr(2.5当量)在Ag2O(2当量)存在下、在DMF中反应(参见例如Mori等的文献)。在搅拌下使该混合物恢复至室温，并搅拌约24小时。该混合物用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。根据需要，残余物经硅胶色谱纯化。
然后将所得14-O-苄基雷公藤内酯与氢氧化钠在THF水溶液中加热，将12,13-环氧化物转化为二醇。将该溶液浓缩，残余物溶解在乙醚中，并如上所述进行处理。
将所得二醇(1当量)溶解在二氯甲烷中，加入TsCl(1.5当量)和三乙胺在相同溶剂中的溶液。经TLC监测反应完全后，该混合物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化。
将所得苄基醚保护的甲苯磺酸酯溶解在无水THF中，加入5％Pd/C(约25mg/meq底物)，该混合物用H2吹扫(大气压)，并在室温搅拌直至完全脱保护，约进行2-3小时。然后将该溶液过滤并浓缩，得到所需产物。
权利要求
1．结构式Ⅰ的化合物 其中OR1选自(ⅰ)具有选自碳、硫、磷、氮和硼的中心原子，并且有至少一个-Y-I或-O-Y-Z基团与中心原子相连的羧酸酯、碳酸酯或无机酯，其中Y是支链或直链C1-C6烷基或链烯基，Z是氢或者选自下列的极性基团酮基、醛基、羧酸基、羧酸酯基、羟基、烷氧基、聚醚基、硫羟基、烷硫基、氨基、氰基、硝基、硫酸根、硝酸根、磷酸根或5-至7-元杂环，杂环的环原子选自碳、氮、氧和硫，其中包括3-6个环碳原子，和(ⅱ)在端基异构中心与C14连接的一-、二-或三糖；并且OR3是OH或O-(C=O)R，其中R是低级烷基。
2．权利要求1的化合物，其中R1选自基团(ⅰ)。
3．权利要求2的化合物，其中R1选自 和 其中R2是低级烷基，R3是H或-(C=O)R，其中R是低级烷基，R4是H或低级烷基，n=1-4，m=1-2，并且X=CH2、O或NR2。
4．结构式Ⅱ的化合物 其中OR5选自(ⅰ)-O-Y-Z或-O-(C=O)-Y-Z，其中Y是支链或直链C1-C6烷基或链烯基链，并且Z是氢或者选自下列的极性基团酮基、醛基、羧酸基、羧酸酯基、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、聚醚基、硫羟基、烷硫基、氰基、硝基、无机酯基、或5-至7-元杂环，杂环的环原子选自碳、氮、氧和硫，其中包括3-6个环碳原子，和(ⅱ)在端基异构中心与C14连接的一-、二-或三糖；并且OR3是O-(C=O)R，其中R是低级烷基。
5．权利要求4的化合物，其中R1选自基团(ⅰ)。
6．权利要求5的化合物，其中R5选自 和 其中R2是低级烷基，R3是-(C=O)R，其中R是低级烷基，R4是H或低级烷基，P=0-6,n=1-4,m=1-2，并且X=CH2、O或NR2。
7．结构式Ⅲ的化合物 其中R6是选自下列的离去基团烷基磺酸根、氟烷基磺酸根、芳基磺酸根、氟磺酸根、硝酸根、烷基磷酸根、烷基硼酸根、三烷基铵和二烷基锍；并且OR3是-OH或-O-(C=O)-R，其中R是低级烷基。
8．权利要求7的化合物，其中OR6选自硝酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、氟磺酸根、三氟甲磺酸根、-OP(O)(OR4)2和-OB(OR4)2，其中R4是氢或低级烷基。
全文摘要
本发明描述了适用于免疫抑制和抗炎治疗的化合物。该化合物是具有改善的水溶性并且比母体化合物毒性低的可水解雷公藤内酯类似物。
文档编号C07F9/655GK1316997SQ99810578
公开日2001年10月10日 申请日期1999年9月2日 优先权日1998年9月2日
发明者J·H·马瑟 申请人:法玛吉尼西斯公司