专利名称：一种包含川芎和香附的经皮给药凝胶膏剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种包含川芎和香附两味中药的经皮给药凝胶膏剂及其制备方法，该凝胶膏剂可经皮肤给药，用于治疗和缓解偏头痛、妇科疼痛等症状。
背景技术：
偏头痛、妇科疼痛等疼痛是常见病症，中医治疗疼痛的方法尤多，有祛瘀、行气、从痰、从血、从虚等辩证论治。香附为莎草科植物莎草(O^er狀rotundus L.)的干燥根茎，具有理气解郁，调经止痛之功效，用于肝郁气滞，胸、胁、脘腹胀痛，消化不良，月经不调，经闭痛经，寒疝腹痛，乳房胀痛。^miigusticum chuanxiong Hort.)为伞形科藁本属川芎的干燥根茎，川弯辛温，归肝经，具有活血行气，祛风止痛的作用，可用于外感风寒头痛，内伤气血失调的头痛。 现代药理研究证实香附具行气开郁、活血化瘀、镇静镇痛作用；川芎可增加微血管的开放数目和微循环的血流速度，对缺血性脑血管病、偏头痛等有显著的防治作用。川芎、香附复方最早见于元 朱震亨《丹溪心法》中的芎附饮，用于治衄血。宋 王璆《是斋百一选方》中载有“点头散”，由香附四两、川芎二两组成，主治偏正头痛。《中藏经》 中载有香芎散，由川芎、香附、甘草、石膏四味组成，主治一切头风。川芎、香附皆为血中之气药，辛温走窜，有行气活血、通络止痛之功，二药相辅为用，对于气滞血瘀之痛，必能除根矣。川芎的主要成分有藁苯内酯、3-丁叉苯酞、丁基苯酞、川芎内酯、新蛇床内酯、松油烯-4-醇、阿魏酸、川芎嗪、维生素A、蔗糖等[王文祥.川芎化学成分的研究.中草药， 2002, 33 (1): 4-5;洪战英，汪学昭，乐健等.超临界流体萃取川芎挥发油及其成分分析.Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2002，11 (2): 1-34.]。药理学研究证实，川芎挥发油具有镇静、镇痛、解痉、抑制血小板聚集、改善微循环等作用[李秋怡，干国平，刘焱文.川芎的化学成分及药理研究进展.时珍国医国药，2006，17 (7): 1298-U99;张达磊，李桂生.川芎挥发油的研究进展.时珍国医国药，2005，16 (7): 664-665]。川芎挥发油中的主要成分藁苯内酯具有解痉、止咳平喘、止痛等药理作用 [杨金蓉.川芎挥发油解热作用及其部分机理探讨.成都中医药大学博士论文，2002.]。 以热板法观察到小鼠经口服或腹腔注射给予川芎挥发油后，均能使痛阈提高。二者比较， 口服起效慢，但痛闽提高的幅度大且持久。川芎挥发油中分离出的丁叉苯酞对豚鼠回肠、 输精管、结肠有解痉作用[张晓萍.川芎及其有效成分药理活性研究进展.黑龙江医药， 2005, 5 (18): 32-333.26]。川芎挥发油中三种苯酞，即丁烯基酞内酯、藁苯内酯及丁基酞内酯对前列腺素F2a (PGF2a)、催产素(oxytoein)及乙酞胆碱引起的大鼠子宫收缩有拮抗作用。此外，也有研究表明川芎挥发油可促进某些药物透皮吸收。香附主要含挥发油、生物碱、黄酮类等成分。香附挥发油中含多种倍半萜及其氧化物，主要有香附子烯、芹子三烯、β-芹子烯、α-香附酮、β-香附酮、香附奥酮、香附醇酮、香附醇、异香附醇等[Mesmin Mekem Sonwa, Wilfried A. Konig. Chemical study ofthe essential oil of Cyperus rotundus. Phytochemistry, 2001, 58: 799 - 810 ；冯毅凡，郭晓玲，孟青等.香附超临界CO2萃取物化学成分分析[J].中药材，2006，29(3): 232-235.]。现代药理学研究证实香附挥发油及醇提取物具有中枢抑制作用，对大鼠有明显的镇痛和解热作用[田友清，丁平.香附挥发油的研究进展及其开发前景[J].中国药业，2010，19 (3): 1-2;解宇环，沈映君，纪广亮.香附、藿香挥发油抗炎、镇痛、解热作用的实验研究[J].四川生理科学杂志，2005，27 (3): 137.]；香附5%流浸膏对豚鼠、兔、猫或犬的离体子宫收缩减弱、张力降低，α-香附酮抑制作用最强是其有效成分 [田友清，丁平.香附挥发油的研究进展及其开发前景[J].中国药业，2010，19 (3): 1-2;解宇环，沈映君，纪广亮.香附、藿香挥发油抗炎、镇痛、解热作用的实验研究.四川生理科学杂志，2005，27 (3): 137.]；腹腔注射香附的醇提物可明显抑制角叉菜胶引起的大鼠足肿胀[曹玫，张洪，张晓燕等.香附的药理活性作用研究进展.药物流行病学杂志，2010, 19 (2): 111-113·]。目前已有川芎和香附超临界CO2提取物软胶囊专利(申请号01130010. 8)，该专利提供了小鼠醋酸扭体和小鼠福尔马林镇痛药效学实验，结果显示，该制剂口服镇痛效果明显。该药对脑血管有选择性的扩张作用，不仅能提高大脑血流量，而且影响局部缺血后的大脑能量代谢，对缺血性脑机能障碍有保护作用，对各种血管活性物质引起的脑血管收缩有抑制作用，可全面改善偏头痛的症状，包括减少和减轻前驱症状、减轻头痛程度、减少发作次数、减少急性发作治疗药物的用量等。透皮给药系统或经皮吸收制剂(^Transdermal Drug Delivery Systems, Transdermal Therapeutic Systems，简称TDDS，TTS):指经皮肤贴敷方式用药，药物通过皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，可减少用药的个体差异。经皮吸收制剂常用的剂型包括贴膏剂，软膏、凝胶等半固体制剂，以及搽剂等液体制剂。水凝胶贴剂(HydrogelPatch),也称巴布(膏)剂(“、y 剤，Cataplasms),以往指广泛使用的高岭巴布，即泥状巴布剂，目前巴布剂的主流产品为“成型”巴布剂，即交联巴布剂。我国药典自2000版(一部)起的附录贴膏剂项下包含了贴剂、硬橡胶膏和巴布膏剂 (2010年版中国药典中巴布膏剂的名称改为凝胶膏剂)三种剂型，其中明确定义凝胶膏剂系指药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混勻后，涂布于布上制成的外用制剂。实际上，凝胶膏剂就是以亲水性聚合物为基质的一类特殊的贴剂。现代巴布剂起源、发展于日本，韩国、及欧美国家也有少数产品，如氟比洛芬贴剂、水杨酸甲酯巴布剂、联苯乙酸巴布剂、双氯芬酸钠贴剂、利多卡因贴剂等。中药凝胶膏剂的主要优点包括①载药量高。对组成复杂的中药粉或提取物，载药量可达20%以上。②膏体含水量高，可达50%以上。高含水量是其贴敷舒适、无皮肤无刺激性和过敏性、以及水化皮肤角质层促进活性成分经皮通透的关键因素。③如采用交联基质，可确保适宜的膏体强度(揭下时皮肤无残留、吸收汗液不发黏)，适用于南方高温、高湿的气候环境中使用。④制备工艺可常温涂布-室温交联成型，制备过程中不须高温加热， 有效避免活性成分及水分损失。从临床用途看，中药凝胶膏剂适合用于各种类型疼痛(如活血化淤、跌打损伤、风湿疼痛、骨质增生、癌痛、妇科疼痛)，也有用于乳腺增生、哮喘、肝腹水、小儿发热、泄泻、腹痛等症的治疗。中药凝胶膏剂是以水溶性高分子材料或亲水性物质为基质，与中药提取物制成的外用贴敷剂。此外，巴布剂中的高分子基质材料能更好地吸收和承载包括多种水溶性和脂溶性成分的中药提取物并予以“凝胶化”成型，特别适用于各类中药浸膏制剂。此外，中医的内病外治理论使中药巴布剂不仅能应用于外伤疾病，还可用于许多内科疾病，譬如肝病、 心血管疾病、痛经等。因此，中药巴布剂将在许多方面表现出良好的开发价值和市场应用前景。例如，传统中药的二次开发，即利用巴布剂对皮肤刺激性小、敷贴舒适等优点把我国现有的膏药、酒剂、酊剂、软膏剂等传统透皮吸收品种进行改良，开发成现代巴布剂；另外，可以将植物药提取物中治疗心脑血管疾病、降糖、镇痛、抗癌作用的有效部位或有效单体制备成中药一、二类新药的巴布剂，发挥巴布剂载药量大、药物释放快速等特点，做到内病外治、 提高用药安全性。一般的橡皮膏剂由于其基质层过薄，缓控释物质的添加量受到限制，且常见过敏、刺激性等副作用。巴布剂本身的聚合物基质为水溶性高分子，膏体中的有效成分随着时间的延长累积释放量缓慢增加，一方面可以使药物缓慢、可控地进入体内，另一方面可以减少初始药量过大引起的过敏性药疹、过敏性休克等副反应。我国自上世纪80年代初期开始大量研究中药巴布剂，有大量的相关专利、文献报道，但上市产品很少，尤其是中药巴布剂在新产品开发及市场占有率方面仍远未形成规模， 上市产品与国外产品比较严重落后，主要有以下两个方面的问题1.外观差、贴敷舒适性差(过黏或黏附性不好)；2.赋形性低(温度高或湿度大时易变稀，基质易发生变形流淌或皮肤有残留)；3.中药复方中有效成分是彼此制约平衡、协同发挥作用，而制成巴布剂后不能确保各有效成分均具有经皮通透性。这些问题的根源主要在于国内绝大多数为非交联型产品，膏体强度(赋形性)差；中药外用贴膏剂自身的特点，如剂量高、含大量挥发油、中药中各有效成分理化性质差异较大；以及处方设计不合理等。
发明内容
本发明提供了一种预防和治疗疼痛的一种包含川芎和香附两味中药的经皮给药凝胶膏剂及其制备方法。本发明的经皮凝胶膏剂包括背衬层、亲水凝胶层和离型膜层。亲水凝胶层由活性药物和基质组成，各组分的配比为川芎提取物1-20份，香附提取物1-20份，丙烯酸聚合物 1-3份，交联剂0. 1-0. 5份，增粘剂1-2份，保湿剂15-30份，固化剂或乳化剂3-5份，防腐剂0. 05-0. 1份，透皮吸收促进剂0. 1-0. 5份，pH调节剂0. 1-0. 5份，交联调节剂0. 04-0. 2 份，纯化水20-40份。川芎和香附的提取物可以是药材的醇水提取物、水蒸气蒸馏物、超临界CO2萃取物、或提取物的精制物；丙烯酸聚合物可以是聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、部分中和的聚丙烯酸、 卡波姆等的一种或几种的组合物；交联剂为多价金属的盐或氢氧化物，可以是氢氧化铝、甘羟铝、氯化铝、钙盐等的一种或几种的组合物；增粘剂可以是明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素等的一种或几种的组合物；保湿剂可以是甘油、丙二醇、丁二醇、山梨醇、聚乙二醇等的一种或几种的组合物；固化剂可以是环糊精或环糊精的衍生物；乳化剂可以是十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆等药剂用表面活性剂的的一种或几种的组合物；经皮通透促进剂可以是丙二醇、氮酮、冰片、薄荷油、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、桉油、尿素、肉豆蔻酸异丙酯等的一种或几种的组合物；PH调节剂可以是柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸、磷酸等或他们的盐；交联调节剂可以是乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、酒石酸钠等的一种或几种的组合物。本发明的背衬层为人造棉布、无纺布、法兰绒中的一种。离型膜层为聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、玻璃纸中的一种。本发明优选川芎和香附提取物的比例相当于原药材比3:广1:5，其镇痛效果更明
Mo本发明所述的凝胶膏剂的制备方法为
(1)按如下组方准备原料
权利要求
1.一种包含川芎和香附提取物的经皮给药凝胶膏剂，特征在于其包括背衬层、亲水凝胶层和离型膜层，亲水凝胶层由活性药物和基质组成，各组分的配比为川芎提取物1-20 份，香附提取物1-20份，丙烯酸聚合物1-3份，交联剂0. 1-0. 5份，增粘剂1-2份，保湿剂 15-30份，固化剂或乳化剂3-5份，防腐剂0. 05-0. 1份，透皮吸收促进剂0. 1-0. 5份，pH调节剂0. 1-0. 5份，交联调节剂0. 04-0. 2份，纯化水20-40份。
2.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述川芎和香附的提取物可以是药材的醇水提取物、水蒸气蒸馏物、超临界(X)2萃取物或提取物的精制物。
3.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述丙烯酸聚合物可以是聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、部分中和的聚丙烯酸、卡波姆等的一种或几种的组合物。
4.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述交联剂为多价金属的盐或氢氧化物。
5.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述增粘剂可以是明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素等的一种或几种的组合物。
6.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述保湿剂可以是甘油、丙二醇、丁二醇、山梨醇、聚乙二醇等的一种或几种的组合物。
7.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述固化剂可以是环糊精或环糊精的衍生物。
8.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述乳化剂可以是十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆等药剂用表面活性剂的的一种或几种的组合物。
9.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述经皮通透促进剂可以是丙二醇、氮酮、冰片、薄荷油、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、桉油、尿素、肉豆蔻酸异丙酯等的一种或几种的组合物。
10.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述PH调节剂可以是柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸、磷酸等或他们的盐；交联调节剂可以是乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、酒石酸钠等的一种或几种的组合物。
11.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述背衬层为人造棉布、无纺布、法兰绒中的一种。
12.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述离型膜层为聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、玻璃纸中的一种。
13.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述川芎和香附提取物的比例相当于川芎和香附原药材比3:广1:5。
14.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂，其特征在于所述川芎和香附提取物中的藁本内酯、丁基苯酞、α -香附酮等多个组分均有一定的经皮透过性。
15.如权利要求1所述的经皮给药凝胶膏剂的制备方法，其特征在于制备步骤如下(1)按权利要求1所述的组方准备原料，(2)制备A相按上述配比将川芎和香附提取物与固化剂或乳化剂混合、研磨均勻；(3)制备B相按上述配比将丙烯酸聚合物、pH调节剂与保湿剂混合均勻；(4)制备C相按上述配比将增粘剂加适量水充分溶胀，混合均勻；(5)制备D相按上述配比将交联调节剂、交联剂、防腐剂加入水中，并混合均勻；(6)将上述A、B、C和D相混合均勻，脱气，涂于背衬材料或离型膜上，覆盖离型膜或背衬材料，切割成适宜的尺寸，包装，即得。
16.如权利要求1所述的凝胶膏剂，可经皮肤给药，用于治疗和缓解偏头痛、妇科疼痛寸。
全文摘要
本发明提供了一种含有川芎和香附的提取物为有效成分，与适宜药剂辅料制成的凝胶膏剂。该凝胶膏剂由背衬层、含药膏体和离型层三部分组成，其中含药膏体由川芎和香附的提取物或其精制物、增黏剂、填充剂、经皮通透促进剂、保湿剂等药剂辅料按一定配比制成。该凝胶膏剂可经皮肤给药，用于治疗和缓解偏头痛、妇科疼痛等症状。
文档编号A61K9/70GK102406794SQ20111039858
公开日2012年4月11日 申请日期2011年12月6日 优先权日2011年12月6日
发明者唐星, 徐晖, 徐静华, 王小芳, 郭建博 申请人:沈阳药科大学