一种中药组合物及凝胶膏剂和制备方法

专利名称：一种中药组合物及凝胶膏剂和制备方法
技术领域：
本发明属于药物领域，涉及一种中药组合物及其制剂，以及该制剂的制备方法，特别涉及一种可用于治疗冠心病心绞痛的中药组合物，及其外用制剂凝胶膏剂和该凝胶膏剂的制备方法。
背景技术：
冠心病是严重危害人类身体健康的常见的心血管疾病，其发病率和死亡率都很高，并且呈逐年上升的趋势。冠状动脉搭桥(coronary artery bypass grafting, CABG) 和经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)作为冠心病血管重建的重要手段被广泛应用。而药物治疗仍然是预防、治疗以及心血管重建后的干预治疗的主要方法。在辨证分型的基础上，中医药治疗冠心病积累了丰富的临床经验。其中，经皮给药制剂在治疗冠心病心绞痛方面具有悠久的历史和较大的优势。中医药外治已经有数千年的历史，早在《内经》中就记载了许多中药外治的内容。中药外治冠心病是最具有中医特色和优势的领域之一。在漫长的发展进程和长期的临床实践中，积累了许多宝贵的经验。常采用活血化瘀，宽胸理气止痛和芳香开窍类药物，敷贴部位多选胸前膻中穴、虚里和阿是穴，背部心俞、厥阴俞等。经皮肤、孔窍、穴位吸收直达病所。然而，目前在临床上应用和实验性研究中，中药透皮制剂以普通的硬膏剂、黑膏药、红膏药、橡皮膏和软膏剂等居多，有的甚至更为简单。凝胶膏剂，即巴布剂，是一个既古老而又新的经皮给药剂型。说它新，是因为上世纪70年代首先在日本出现，80年代传入欧美，稍后，我国开始了对此剂型的研究。说它古老，是因为巴布剂(cataplasms)是在一种与其类似的古老的泥審剂(poultice)的基础上发展起来的。泥罨剂为泥状巴布剂，是将药物与甘油、明胶、水或其他液体物质混合，涂布于脱脂棉上，贴于患处，以绷带固定，在其外层覆盖一层洁净棉，包上防水布、油纸或聚乙烯膜，可起到保温和防止污染衣物的作用，用后容易去掉。现代巴布剂又称定型巴布剂，是将药用成分配入水溶性高分子凝胶中制成膏体，然后把膏体延展在基布上，覆盖隔离膜而成。定型巴布剂又分为非交联型和交联型两种，前者为基质材料和药物等的混合物，一般需要加热熬合后涂敷在基布上；后者使用聚丙烯酸类等聚合物与交联剂形成水溶性交联物，增加稳定性，药物分布在交联体中间。交联型凝胶容纳的药物量大，并且大多数情况下无需加热熬合。巴布剂与我国传统的黑膏药、红膏药及橡皮膏的最大区别是采用的“基质不同”。巴布剂采用水溶大分子材料为基质，保湿性能好，不干燥，不污染衣物。同时，它采用伸缩性无纺布为基布。可用于关节等活动部位，透气性能好，不会对皮肤产生不良刺激、不易致敏，对皮肤过敏者尤为适宜；容纳药量较大，起效迅速，释放药物时间长，并且通过透皮促进剂和缓释技术，血药浓度稳定，使药效更持久。除了避免污染衣物、不吸汗、不刺激皮肤或致敏之外，巴布剂还有一个很大的优势，即在使用者淋浴或者接触其他液体的时候可以揭下来，在淋浴之后，擦干皮肤再贴上去，也就是可以反复揭贴，这是其他贴膏做不到的。同时，不含传统膏药所特有的黄丹、香油等物质，不会产生铅中毒，水溶性大分子基质材料，不能透过皮肤，对人体无害，特别适用于各类中药浸膏制剂。皮肤是人体最大和最容易接近的器官，它被用于局部和全身输送药物已有很久的历史。经皮给药避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，提高了药效；可维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的耐受作用；还可延长作用时间，减少用药次数，患者可以独立用药等。近年来，经皮给药系统的研究很活跃。有人对世界市场经皮给药制剂的销售额作了一番估计，全世界经皮给药制剂的销售额由1993年的16亿元上升到2003年的91亿元，经皮给药制剂的增长率(17. 8%)居于榜首。其独特的防病治病优点具有较强的生命力和广阔的发展前景。美国医药界认为，今后10 a 15 a内，有三分之一的现用药物将采用经皮给药制剂。

凝胶膏剂的出现，促渗透技术的发展，推动了中药经皮给药系统的发展。在《中华人民共和国药典》2000版一部“附录”中正式收载了巴布膏剂，并对其粘着力实验、赋形性试验、含膏量等都有了明确的规定，为巴布剂的质量控制提供了法定依据。《中华人民共和国药典》(2010版)称巴布剂为凝胶膏剂。正在研究的现代凝胶膏剂种类较少，凝胶膏剂多为降温贴、退热止痛贴等保健品或医疗器械出现在市场。

发明内容
本发明的一个目的在于提供一种中药组合物。本发明的另一个目的在于提供一种中药组合物的凝胶膏剂。本发明的再一个目的在于提供上述中药凝胶膏剂的制备方法。本发明所采取的技术方案是
一种中药组合物，其有效组分的原料药配比为川芎2 15份、细辛2 12份、荜茇2 15份、蒲黄I 18份、水蛭I 12份、五灵脂I 18份、冰片I 10份,所述份数为质量份。优选的，中药组合物有效组分的原料药配比为川芎3 9份、细辛3 6份、荜茇6 9份、蒲黄3 9份、水蛭2 6份、五灵脂3 9份、冰片2 5份,所述份数为质量份。川芎、细辛的有效组分为其挥发油，和提取挥发油后药渣的乙醇提取物。荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂的有效组分为其乙醇提取物。一种中药凝胶膏剂，由上述的中药组合物的有效组分，水溶性基质和基布组成，其中，所述水溶性基质由赋形剂、胶黏剂、保湿剂、交联剂及其调节剂、透皮促进剂组成。上述中药凝胶膏剂的一种制备方法，包括如下步骤
1)提取川芎、细辛的挥发油，使用β-环糊精包合；
2)使用乙醇进一步提取川芎和细辛药渣、荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂，将提取物浓缩为
稠膏；
3)将包合的挥发油、稠膏、冰片与水溶性基质混合成为凝胶；
4)将凝胶涂敷在基布上，覆盖隔离膜，切片、干燥得到中药凝胶膏剂。本发明的有益效果是本发明的中药组合物，可有效防治冠心病心绞痛。其机制可能与其抑制炎症因子、舒张冠脉血管、改善血管内皮功能等有关。用本发明的中药组合物进行104例(其中实验组60例，对照组44例)临床观察试验，治疗组在心绞痛疗效、中医症候疗效、血瘀疗效方面与治疗前比较有显著性差异(P< O. 05)，在降低ET、提高NO方面较对照组明显高(P < O. 05)，在降低Hs-CRP方面较对照组无统计学差异，未见不良反应，对血、尿、大便常规，肝(ALT)、肾(BUN、Cr)功能等安全性指标无明显影响。本发明中药凝胶膏剂，容纳药量大，释放药物时间长，透气性能好，无污染，无刺激性，不易致敏，不含毒性成分，使用安全，对皮肤贴敷性高，可反复揭贴。本发明的凝胶膏剂具有活血化瘀、通脉止痛功能，适用于冠心病、心绞痛、癥瘕腹 痛、风湿痹痛等证，患者可随时自主施药，特别是由适用于冠心病心绞痛患者夜间睡眠时平安使用。本发明的凝胶膏剂质量完全符合《中国药典》2010年版有关凝胶膏剂的各项质量要求，质量可靠。本发明的凝胶膏剂已实现机器涂敷，可以工业化生产，生产成本不高。
具体实施例方式本发明中药组合物是根据中医国师邓铁涛先生多年潜心研究，在总结临床治疗经验的基础上，提出的具有活血化瘀、通脉止痛功能，适用于冠心病、心绞痛、癥瘕腹痛、风湿痹痛等证的方剂，用现代制剂技术加工而成的新型凝胶膏剂(巴布剂)。其处方由川芎、细辛、荜茇、生蒲黄、水蛭、五灵脂、冰片等药组成。J\m,味辛气温，乃血中气药，功擅行气开瘀，活血止痛，祛风燥湿，消肿排脓；归肝、胆、心包经，为君药，能解除主证病因，功达主证病位。细辛、荜茇为臣药，味辛气温、热，温中散寒，行气止痛，温通经脉，辛香开窍，既能助君药解除主证病因，又能温肺化饮，功达胃、肾、大肠等部位。生蒲黄、水蛭、五灵脂为佐药，活血化瘀，破血，通经通淋，止痛。除佐助君药及臣药治疗主证外，蒲黄的凉血止血作用又能监制水蛭的破血作用，增加用药安全性。冰片为使药，开窍醒神，清热止痛，起经引作用。中药组合物，其有效组分的原药材经鉴定为
川弯为伞形科植物川穹Ligusticum chuanriong Hort.的干燥根莖。细辛为马5 铃科植物北细辛 Asarum heterotropoides Fr. Schmidt var.mandshuricum (Maxim. ) Kitag.、汉城细辛 Asarrm sieboldii Miq. var. seoulense Nakai或华细辛Asarum sieboldii Miq.的根及根莖。荜茇为胡椒科植物荜茇Piper longum L.的干燥近成熟或成熟果穗。蒲黄为香蒲科植物水烛香蒲Typha angustifolia L.、东方香蒲Typhaorientalis Presl或同属植物的干燥花粉。水輕为水輕科动物蚂蟥Wbitmania pigra Whitman、水娃 Hirudo nipponicaWhitman 或柳叶蚂蟥 Wbitmania acranulata Whitman 的干燥全体。五灵脂为I吾鼠科动物复齿I吾鼠Trogopterus xanthipes Milne-Edwards的干燥粪便。现代药理研究表明，川芎、其有效组分及制剂具有增强心肌收缩力，减少心肌耗氧量，增加营养性血流量，降低血压，扩张冠脉，增加冠脉流量，降低血管内壁阻力，改善微循环，抑制血小板聚集，加强脑循环，及镇静、止痛等作用。对心脏、血管、血液有较全面的药理效应。细辛、其有效组分及制剂在增强心肌收缩力，改善心肌缺血，扩张冠脉，增加冠脉流量，改善微循环，镇静、止痛等方面，荜茇在减少心肌耗氧量，增加营养性血流量，降低血清胆固醇，止痛作用等方面；与川芎有相同或相近的作用。蒲黄、水蛭、五灵脂、其有效组分及制剂从不同的药理作用方面补充和加强对主证的治疗作用蒲黄主要表现在增加营养性血流量，减小心肌梗塞面积，抗凝血作用和降低血脂作用；水蛭主要表现在增加营养性血流量，减小心肌梗塞面积，改善微循环，抑制血小板聚集及解聚集作用，抗凝血作用，溶纤作用，溶解血栓和降低血脂作用；五灵脂主要表现在 增加营养性血流量，减小心肌梗塞面积，改善微循环，抑制血小板聚集，降低全血粘度和止痛作用。冰片主要在抗低压缺氧，对肺心病血管的影响，加强脑血管循环的作用，镇静止痛等方面起作用。一种中药组合物，其有效组分的原料药配比为川弯2 15份、细辛2 12份、荜发2 15份、蒲黄I 18份、水蛭I 12份、五灵脂I 18份、冰片I 10份,所述份数为质量份。优选的，中药组合物有效组分的原料药配比为川弯3 9份、细辛3 6份、荜茇6 9份、蒲黄3 9份、水蛭2 6份、五灵脂3 9份、冰片2 5份,所述份数为质量份。更进一步的，中药组合物有效组分的原料药配比为川芎5 7份、细辛4 6份、荜发6 7份、蒲黄7. 5 9份、水蛭4 6份、五灵脂5 7份、冰片2 4份,所述份数为质量份。川芎、细辛的有效组分为其挥发油，和提取挥发油后药渣的乙醇提取物。荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂的有效组分为其乙醇提取物。一种中药凝胶膏剂，由上述的中药组合物的有效组分，水溶性基质和基布组成，其中，所述水溶性基质由赋形剂、胶黏剂、保湿剂、交联剂及其调节剂、透皮促进剂组成。上述中药凝胶膏剂的一种制备方法，包括如下步骤
1)提取川芎、细辛的挥发油，使用β_环糊精包合；
2)使用乙醇进一步提取川芎和细辛药渣、荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂，将提取物浓缩为
稠膏；
3)将包合的挥发油、稠膏、冰片与水溶性基质混合成为凝胶；
4)将凝胶涂敷在基布上，覆盖隔离膜，切片、干燥得到中药凝胶膏剂。下面结合实施例，进一步说明本发明。实施例I
(I)提取有效组分原料药配比
原料的组成为川芎65g、细辛45g、荜茇70g、蒲黄75g、水蛭40g、五灵脂50g、冰片30g ； 制取得到环糊精包合的挥发油12g、提取得到浸膏IOOg;(2)辅料:
羧甲基纤维素钠20g、聚乙烯吡咯烷酮10g、山梨醇10g、聚丙烯酸钠30g、交联聚维酮5g、甘油250g、聚丙烯酰胺5g、硅藻土 5g、高活性氢氧化铝2g、乙二胺四乙酸二钠I. 5g、氮酮5g、油酸2g、朽1檬酸2g ；
制备方法
1)按处方量称取聚丙烯酸钠，甘油，搅拌均匀，依次加入聚丙烯酰胺、交联聚维酮、高活性氢氧化铝、硅藻土、乙二胺四乙酸二钠、环糊精包合的挥发油、浸膏和冰片粉，搅拌均匀；
2)取羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和柠檬酸分别加水，搅拌使溶解，分别加到甘
油溶液中，每次加料后，均需要搅拌均匀；
3)再加入氮酮和油酸，搅拌均匀，抽气脱泡；
4)涂布，覆盖隔离膜，切割，室温干燥固化，包装，即得凝胶膏剂。每贴凝胶膏剂中含β -环糊精包合的挥发油为140mg，浸膏的量为I. 20g，冰片的量为360mg。实施例2
(1)提取有效组分原料药配比
原料的组成为川芎60g、细辛50g、荜茇60g、蒲黄80g、水蛭60g、五灵脂60g、冰片20g ； 制取得到环糊精包合的挥发油12g、提取得到浸膏IOOg;
(2)辅料聚乙烯吡咯烷酮10g、丙二醇20g、聚丙烯酸钠50g、交联聚维酮10g、甘油250g、硅藻土 5g、高活性氢氧化铝2g、乙二胺四乙酸二钠I. 5g、氮酮5g、酒石酸2. 5g ；
制备方法
1)按处方量称取聚丙烯酸钠、甘油、丙二醇，搅拌均匀，依次加入交联聚维酮、高活性氢氧化铝、硅藻土、乙二胺四乙酸二钠、环糊精包合的挥发油、浸膏和冰片粉，搅拌均匀；
2)聚乙烯吡咯烷酮和酒石酸分别加水，搅拌使溶解，分别加到甘油溶液中，每次加料后，均需要搅拌均匀；
3)再加入氮酮，搅拌均匀，抽气脱泡；
4)涂布，覆盖隔离膜，切割，室温干燥固化，包装，即得凝胶膏剂。每贴凝胶膏剂中含环糊精包合的挥发油为144mg，浸膏的量为1.20g，冰片的量为240mg。实施例3
(1)提取有效组分原料药配比
原料的组成为川芎70g、细辛40g、荜茇65g、蒲黄90g、水蛭50g、五灵脂70g、冰片40g ； 制取得到环糊精包合的挥发油12g、提取得到浸膏IOOg;
(2)辅料阿拉伯胶10g、乙烯吡咯烷酮10g、丙二醇10g、聚丙烯酸钠40g、交联聚维酮10g、甘油250g、聚丙烯酰胺5g、高活性氢氧化招2g、乙二胺四乙酸二钠I. 5g、氮酮5g、酒石酸 2.6g ;
制备方法
I)按处方量称取聚丙烯酸钠、甘油、丙二醇，搅拌均匀，依次加入聚丙烯酰胺、交联聚维酮、高活性氢氧化铝、乙二胺四乙酸二钠、β-环糊精包合的挥发油、浸膏和冰片粉，搅拌均匀；
2)阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮和酒石酸分别加水，搅拌使溶解，分别加到甘油溶液中，每次加料后，均需要搅拌均匀；
3)再加入氮酮，搅拌均匀，抽气脱泡；
4)涂布，覆盖隔离膜，切割，室温干燥固化，包装，即得凝胶膏剂。每贴凝胶膏剂中含β -环糊精包合的挥发油为144mg，浸膏的量为I. 20g，冰片的量为480mg。中药组合物
权利要求
1.一种中药组合物，其有效组分的原料药配比为川芎2 15份、细辛2 12份、荜发2 15份、蒲黄I 18份、水蛭I 12份、五灵脂I 18份、冰片I 10份,所述份数为质量份。
2.根据权利要求I所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物有效组分的原料药配比为川弯3 9份、细辛3 6份、荜发6 9份、蒲黄3 9份、水蛭2 6份、五灵脂3 9份、冰片2 5份，所述份数为质量份。
3.根据权利要求I或2所述的中药组合物，其特征在于川芎、细辛的有效组分为其挥发油，和提取挥发油后药渣的乙醇提取物。
4.根据权利要求I或2所述的中药组合物，其特征在于荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂的有效组分为其乙醇提取物。
5.一种中药凝胶膏剂，由如权利要求I 4任意一项所述的中药组合物的有效组分，水溶性基质和基布组成，其中，所述水溶性基质由赋形剂、胶黏剂、保湿剂、交联剂及其调节齐U、透皮促进剂组成。
6.一种制备权利要求5所述中药凝胶膏剂的方法，包括如下步骤 1)提取川芎、细辛的挥发油，使用β_环糊精包合； 2)使用乙醇进一步提取川芎和细辛药渣、荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂，将提取物浓缩为稠膏； 3)将包合的挥发油、稠膏、冰片与水溶性基质混合成为凝胶； 4)将凝胶涂敷在基布上，覆盖隔离膜，切片、干燥得到中药凝胶膏剂。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物，其有效组分提取自川芎、细辛、荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂、冰片。用本发明的中药组合物的有效组分制备成凝胶膏剂，进行治疗冠心病心绞痛的临床观察试验，治疗组在心绞痛疗效、中医症候疗效、血瘀疗效方面与治疗前比较有显著性差异(P＜0.05)，在降低ET、提高NO方面较对照组明显高(P＜0.05)，在降低Hs-CRP方面较对照组无统计学差异，未见不良反应，对血、尿、大便常规，肝(ALT)、肾(BUN、Cr)功能等安全性指标无明显影响。本发明中药凝胶膏剂，容纳药量大，释放药物时间长，透气性能好，无污染，无刺激性，不易致敏，不含毒性成分，使用安全，对皮肤贴敷性高，可反复揭贴，患者可随时自主施药。
文档编号A61P9/10GK102772590SQ20121025516
公开日2012年11月14日 申请日期2012年7月23日 优先权日2012年7月23日
发明者吴焕林, 江巍, 汪亚峰, 王侠, 穆启运, 蓝涛华, 阮新民 申请人:广东省中医院