专利名称:制备n－[5－(二苯基氧膦基甲基)－4－(4－氟苯基)－6－异丙基嘧啶－2－基]－n－甲 ...的制作方法
本发明涉及制备N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺的方法。 本发明制备的N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺(I)是制备药理活性化合物，例如还原酶抑制剂HMG-CoA，的中间体。(Bioorg.Med.Chem.1997，5，437)。
本发明目的在于提供获得上述化合物的更好的方法。本发明通过权利要求
1所述的新方法实现了上述目的。
根据本发明，通式(I)表示的N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺是通过通式(II)表示的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇与氯二苯基膦反应制备而得的。 本发明合成法的一个重要优点是它的工业适用性。例如用氢化二异丁基铝(EP-A0521471)还原相应的酯，可以方便地获得通式(II)表示的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇。
通式(II)表示的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇与氯二苯基膦的反应可以直接进行也可以先去质子化再进行。
较好的是与氯二苯基膦直接反应，然后用碱处理。如果进行“去质子化”，通式(II)表示的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇可与本领域熟知的去质子化试剂反应，较好的是与氢化碱金属或碱金属六烷基二硅氮烷反应。以用氢化钠为佳。去质子化一般在室温下进行。然后与氯二苯基膦反应。与氯二苯基膦的反应以在80℃至200℃之间的温度进行为宜。
氯二苯基膦可以直接作为溶剂。但是，可以使用其它高沸点惰性溶剂，例如甲苯，二甲苯或十氢化萘，以及各自异构体的混合物。
反应可加催化剂进行。
合适的催化剂是碘，碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾，碱金属卤化物，例如甲基碘或乙基碘，或二卤烷，例如二溴甲烷。其中以碱金属碘化物为佳。
催化剂的量一般为1mol％至20mol％，以通式II表示的醇为基准。
直接反应在-20℃至130℃之间的温度进行，以20℃至120℃之间为佳。对应于上述“去质子化”，氯二苯基膦可以在直接反应中直接作为溶剂。但是，也可以使用其它高沸点惰性溶剂，例如甲苯，二甲苯或十氢化萘，以及各自异构体的混合物。
与氯二苯基膦反应后，反应混合物与碱反应。合适的碱是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾。合适的话，可以使用常用的相转移催化剂来加速与碱的反应，例如使用卤化四烷基铵。用冠醚也可以获得良好的效果。
反应结束后，可用本领域的已知技术将通式I表示的N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺从混合物中分离，所述的分离技术例如用合适的溶剂从混合物中萃取，以及通过结晶。
实施例实施例1N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺先将1.00g(2.83mol)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入5ml顺/反十氢化萘，与204mg(4.68mmol)氢化钠(55％，分散在矿物油中)混合。室温反应30分钟后，加入680mg(2.93mmol)氯二苯基膦，同时剧烈搅拌，历时6分钟。混合物与52.2mg(0.35mmol)碘化钠混合，在184-186℃加热2小时又15分钟。冷却至室温后，加入50ml 38-40％亚硫酸氢钠溶液和50ml乙酸乙酯。分离出有机相，用50ml乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩。得到1.74g粗制产物，用硅胶柱层析(移动相正己烷/乙酸乙酯1∶2)纯化。得到382.4mg(25.1％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺无色固体。(熔点184-185℃)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.11(d，J＝6.6Hz，6H)；3.28(scpt，J＝6.6Hz，1H)；3.40(s，3H)；3.51(s，3H)；4.05(d，J＝12.6Hz，2H)；7.07(t，J＝8.9Hz，2H)；7.35(m，2H)；7.42(m，4H)；7.5-7.9(m，6H).13CNMR(DMSO-d6，100MHz) δ＝ 21.52(q)；29.12(td)；31.94(d)；33.07(q)；41.53(q)；114.50(sd)；115.03(dd)；128.54(dd)；130.21(dd)；130.84(dd)；131.64(dd)；133.41(sd)；134.51(sd)；156.54(sd)；162.10(sd)；165.86(sd)；176.49(sd).
实施例2N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺先将282.8mg(0.80mmol)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入4.5ml二甲苯(异构体混合物)，与55mg(1.30mmol)氢化钠(55％，分散在矿物油中)混合。35分钟后，室温下加入185mg(0.84mmol)氯二苯基膦的1.5ml二甲苯溶液，同时剧烈搅拌，历时5分钟。混合物然后在135℃加热20小时。冷却至室温后，混合物与15ml水混合，用10ml乙酸乙酯萃取。分离出有机相，水相用10ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩。得到510mg粗制产物，用硅胶柱层析(移动相正己烷/乙酸乙酯1∶2，然后是乙酸乙酯)纯化。分离得到230mg(53.5％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺无色固体。
实施例3N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺先将512mg(1.45mmol)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入8ml甲苯，与96mg(2.20mmol)氢化钠(55％，分散在矿物油中)混合。1小时后，室温下加入333.5mg(1.44mmol)氯二苯基膦的2.5ml甲苯溶液，同时剧烈搅拌，历时5分钟。混合物然后与28.7mg(0.19mmol)碘化钠混合，并在108℃加热22小时。6小时后，再加入28.7mg(0.19mmol)碘化钠。冷却至室温后，混合物与30ml38-40％亚硫酸氢钠水溶液混合，用50ml乙酸乙酯萃取。分出有机相，水相用50ml乙酸乙酯萃取。减压浓缩合并的有机相。得到740mg粗制产物，用硅胶柱层析(移动相∶乙酸乙酯)纯化。分离得到212.7mg(27.3％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺无色固体。
实施例4N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺先将502.6mg(1.42mmol)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入8ml二甲苯(异构体混合物)，与96.6mg(2.21mmol)氢化钠(55％，分散在矿物油中)混合。1小时后，室温下加入340.8mg(1.47mmol)氯二苯基膦的2.5ml二甲苯溶液，同时剧烈搅拌，历时5分钟。混合物然后与34.6mg(0.23mmol)碘化钠混合，并在136℃加热19小时。3小时后，再加入25.1mg碘化钠。冷却至室温后，混合物与30ml亚硫酸氢钠稀水溶液混合，用50ml乙酸乙酯萃取。分离有机相，用50ml乙酸乙酯萃取水相。减压浓缩合并的有机相。得到906mg粗制产物，用硅胶柱层析(移动相∶乙酸乙酯)纯化。分离得到315.96mg(41.3％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺无色固体。
实施例5(直接反应)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺先将1.05g(2.95mmol)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入7g甲苯，与820mg(3.69mmol)氯二苯基膦搅拌混合，同时冰浴冷却。混合物在108℃加热3小时。冷却至室温后，加入553mg(4.43mmol)氢氧化钾水溶液(45％)和97.5mg(0.29mmol)溴四丁铵，混合物在60℃剧烈搅拌1小时。移去热源，反应物趁热与20ml水混合。混合物缓慢冷却至4℃，过滤出固体沉淀。产物用冷水和甲苯洗涤，并在40℃减压干燥。分离得到1.04g(64.1％，纯度97.6％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺无色固体。
实施例6(直接反应)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺先将2.03g(5.69mmol)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入13g’甲苯，与1.67g(7.51mmol)氯二苯基膦的2g甲苯溶液混合，同时冰浴冷却。混合物在111℃加热2.5小时。冷却至室温后，加入1.08g(8.66mmol)氢氧化钾水溶液(45％)和175mg(0.574mmol)氯四丁铵，混合物在60℃剧烈搅拌2小时。反应物趁热与30ml水混合。混合物在60℃略微搅拌，缓慢冷却至4℃，过滤出固体沉淀。产物用冷水(10ml)和冷甲苯(10ml)洗涤，并在40℃减压干燥。分离得到2.66g(84.1％，纯度96.6％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺无色固体。
实施例7(直接反应)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺先将2.02g(5.69mmol)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入13.g甲苯，与1.67g(7.51mmol)氯二苯基膦的1.9g甲苯溶液混合，同时冰浴冷却。混合物在109℃加热3小时。冷却至室温后，加入590mg(8.94mmol)氢氧化钾固体和159mg(0.582mmol)18-冠-6醚，混合物在60℃剧烈搅拌3.5小时。反应物趁热与30ml水混合。混合物在60℃略微搅拌，缓慢冷却至4℃，过滤出固体沉淀。产物用冷水(10ml)和冷甲苯(10ml)洗涤，并在40℃减压干燥。分离得到1.82g(59.5％，纯度95.5％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺无色固体。
实施例8(直接反应)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺先将2.02g(5.69mmol)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入13.1g甲苯，与1.71g(7.69mmol)氯二苯基膦的1.9g甲苯溶液混合，同时冰浴冷却。混合物在111℃加热2.5小时。冷却至室温后，加入1.17g(8.78mmol)30％的氢氧化钠溶液和182mg(0.597mmol)氯化四丁铵，混合物在60℃剧烈搅拌3.5小时。反应物趁热与30ml水混合。混合物在60℃略微搅拌，缓慢冷却至4℃，过滤出固体沉淀。产物用冷水(10ml)和冷甲苯(10ml)洗涤，并在40℃减压干燥。分离得到2.18g(71.3％，纯度97.3％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺无色固体。(熔点184-185℃)。
实施例9(直接反应)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺先将9.29g(26.3mmol)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入26g甲苯，与7.64g(34.4mmol)氯二苯基膦混合，同时冰浴冷却。用少量甲苯洗涤，混合物在111℃加热2小时。冷却至室温后，加入4.94g 45％的氢氧化钾溶液和873mg(2.71mmol)溴化四丁铵，混合物在60℃剧烈搅拌1小时。反应物趁热与100ml水混合。混合物在60℃略微搅拌，缓慢冷却至4℃，过滤出固体沉淀。产物用冷水(30ml)和冷甲苯(30ml)洗涤，并在40℃减压干燥。分离得到11.74g(78.4％，纯度94.4％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺无色固体。
实施例10(不加相转移催化剂的直接反应)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺先将2.03g(5.69mmol)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入13g甲苯，与1.69g(7.60mmol)氯二苯基膦的1.9g甲苯溶液混合，同时冰浴冷却。混合物在109℃加热2.5小时。冷却至室温后，加入1.09g(8.74mmol)45％的氢氧化钾溶液，混合物在60℃剧烈搅拌2小时45分钟。反应物趁热与30ml水混合。混合物在60℃略微搅拌，缓慢冷却至4℃，过滤出固体沉淀。产物用冷水(10ml)和冷甲苯(10ml)洗涤，并在40℃减压干燥。分离得到2.44g(76.8％，纯度99.1％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺无色固体。
实施例11(直接反应)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺先将60.08g(0.170mol)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入485ml甲苯，在60℃与42.55g(0.192mol；纯度99.7％)氯二苯基膦混合。混合物搅拌2.5小时，然后在60℃加到70.66g 20％氢氧化钾溶液和5.04g(0.017mol)氯化四丁铵组成的混合物中。所得的混合物再在60℃搅拌2小时。然后加入215ml水和108ml甲苯。在80℃分离出水相。有机相用215ml热水萃取2次。共沸蒸馏去除有机相中残留的水。混合物缓慢(2小时)冷却至0℃，过滤出固体沉淀。产物用160ml甲苯洗涤2次，在40℃减压干燥。分离得到81.94g(89.7％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺无色固体。[纯度(HPLC)100％]。
权利要求
1.制备以下通式表示的N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺的方法， 它包括通式II表示的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇 与氯二苯基膦反应。
2.根据权利要求
1所述的方法，通式II表示的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇直接与氯二苯基膦反应，然后用碱处理。
3.根据权利要求
1所述的方法，通式II表示的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇先被去质子化。
4.根据权利要求
3所述的方法，去质子化是用氢化碱金属或碱金属六烷基二硅氮烷进行的。
5.根据权利要求
1所述的方法，反应借助催化剂进行。
6.根据权利要求
5所述的方法，所用的催化剂是碘，碱金属碘化物，碱金属卤化物或二卤烷。
7.根据权利要求
1所述的方法，与氯二苯基膦的反应在80℃至200℃之间的温度进行。
8.根据权利要求
2所述的方法，与氯二苯基膦的直接反应在-20℃至130℃之间的温度进行。
9.根据权利要求
2或8所述的方法，所用的碱是碱金属氢氧化物。
10.根据权利要求
2所述的方法，反应借助相转移催化剂进行。
专利摘要
通过[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇与氯二苯基膦反应制得了通式I表示的N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺。化合物I是合成药理活性化合物，例如还原酶抑制剂HMG-CoA，的中间体。
文档编号C07D239/42GKCN1126755SQ00103783
公开日2003年11月5日 申请日期2000年3月10日
发明者W·布列登, U·法伊屈 申请人:隆萨股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan