专利名称：一种2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3,3-二苯基丙酸光学异构体及其制备、方法 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种光学纯化合物、制备方法及其医药用途，具体地说是一种2-[ (4，6- 二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3- 二苯基丙酸光学异构体及其制备方法和医药用途。
背景技术：
内皮素(endothelin, ET)是1988年由Yanagisawa等发现的由21个氨基酸组成的多肽，属于角蜂毒素(sarafotoxin)家族,具有很强的缩血管作用。目前已证实内皮素有ET-1、ET-2、ET-3三种。哺乳动物主要有两种ET受体ETA和ETB，为G蛋白偶联受体，内皮素通过其发挥生理作用。ETa受体绝大多数分布于血管平滑肌细胞，与ET-I选择性结合，起到收缩血管和细胞增生作用；ETb受体是非选择性的，与三种ET异构肽的亲和力相同，它主要分布于内皮细胞，通过诱导一氧化氮(NO)的释放起到血管舒张作用，但也有一小部分ETb受体存在于某些平滑肌细胞，起到血管收缩作用。ET具有广泛的生物学活性，使之与多种疾病如高血压、充血性心力衰竭、肾衰、肺动脉高压、转移性前列腺癌、脑血管痉挛等有关。阻断内皮素的产生或拮抗其与受体的结合，可以用于治疗上述疾病。研究认为，内皮素受体拮抗剂将会成为临床上用于治疗高血压、心衰、蛛网膜下腔出血、肿瘤、糖尿病、肾病及肾衰、哮喘等疾病的新型药物。2007年6月15日，美国FDA批准了 Gilead Science公司的肺动脉高压的治疗药物安贝生坦ambrisentan(商品名为Letairis)。Ambrisentan是一种用于治疗肺动脉高压(PAH)的高选择性内皮素ETa受体拮抗剂，属于β-二苯基丙酸类，可强效抑制内皮素所致血管收缩。申请人:已通过对安贝生坦的结构改造，获得了系列安贝生坦类似物，通过体外筛选，得到一个拮抗活性最强的化合物2-[(4，6_ 二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3- 二苯基丙酸，几乎与安贝生坦相当，可参见中国专利201110043855. 9 (申请号)，及文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011,21 :3894-3897)。Melvin, JR.在专利TO 2009017777 A2中报道了安贝生坦代谢物的相关研究，研究表明，安贝生坦的3位甲氧基在体内极易被代谢，成为低活性的3位羟基取代的安贝生坦，从而减短了安贝生坦在体内的作用时间。与安贝生坦的3位甲氧基相比，我们的目标化合物2- [ (4，6- 二甲基嘧P ~2~)氧基]-3-臆基-3, 3- 二苯基丙酸的3位是臆基，在体内不易被代谢，从而可能延长药物作用时间。因2-[(4，6_ 二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸结构中含有一个手性中心，而且上市药物安贝生坦为S构型的单一光学异构体，故而我们对其进行拆分制备了它的两个光学异构体，并对其两个光学异构体作了药理活性研究。结果发现，S型光学异构体的内皮素拮抗活性远远大于R型光学异构体，与安贝生坦有相当的药效反应，综合前述的该化合物3位腈基比安贝生坦3位甲氧基的优点，未来有可能成为优于安贝生坦的内皮素拮抗剂。
发明内容
申请人:将2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸的外消旋体进行拆分分离，得到其S型(式I)和R型(式II)光学异构体，并分别对其活性进行研究，发现S型光学异构体的内皮素拮抗活性远远大于R型光学异构体。本发明旨在提供一种2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸S型光学异构体以提高药效、减少用药剂量、降低不良反应发生率。所要解决的技术问题是S型和R型两种光学异构体的拆分以及药效学验证。
权利要求
1.ー种2_[ (4，6- ニ甲基啼唳~2~)氧基]-3-臆基-3，3- ニ苯基丙酸光学异构体，其化学结构如式I所示
2.权利要求I所述光学异构体的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
3.权利要求I所述的光学异构体的制备方法，是其外消旋体的拆分方法，包括成盐、分离和纯化，其特征在干所述的成盐是外消旋体与光学纯有机碱类化合物在有机溶剂中反应生盐沉淀而拆分，分尚得到S_2_[(4,6-ニ甲基卩密唳-2-)氧基]-3-腈基-3, 3-ニ苯基丙酸盐沉淀或其溶液，经纯化后得到S_2_[ (4,6- ニ甲基喃唳~2~)氧基]-3-臆基-3, 3- ニ苯基丙酸光学异构体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，所述的光学纯有机碱类化合物优选(S)-(-)-a-苯こ胺、(S)-(-)-l-(4-氯苯基)こ胺、(S)-(-)-1-(4-溴苯基)こ胺。
5.权利要求I或2所述的光学异构体作为内皮素受体拮抗剂的应用。
6.权利要求I或2所述的光学异构体用于生产治疗存在内皮素水平升高的疾病的药物的应用。
7.权利要求I或2所述的光学异构体用于生产治疗由内皮素导致其产生和或发展的疾病的药物的应用。
8.权利要求I或2所述的光学异构体用于治疗慢性心カ衰竭、再狭窄、高血压、肺动脉高压、急性/慢性肾衰、脑局部缺血、哮喘、良性前列腺增生和前列腺癌的应用。
9.权利要求I或2所述的光学异构体与一或多种选自肾素-血管紧张素抑制剂系统的活性成分如肾素抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、混合的ACE/中型内肽酶(NEP)抑制剂、P阻断剂、利尿剤、钙通道阻断剂和VEGF阻断物质的组合。
10.ー种ロ服、肠道外或腹膜内应用的药剂和常规药学赋形剂。
全文摘要
本发明涉及一种光学纯化合物、制备方法及其医药用途，具体地说是一种2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸光学异构体及其制备方法和医药用途。
文档编号A61P9/04GK102627613SQ20121004454
公开日2012年8月8日 申请日期2012年2月27日 优先权日2012年2月27日
发明者夏俊, 孙宏斌, 宋建飞, 张秀玲, 王秋娟 申请人:中国药科大学