专利名称：一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法
技术领域：
本发明涉及化学领域，特别涉及具有旋光性的手性化合物2-[(4，6-二甲基嘧唳_2_基)氧基]-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸的消旋化方法。
背景技术：
安立生坦(Ambrisentan)是一种选择性 的内皮素受体拮抗剂，由美国 Myogen (Gilead公司后来收购Myogen公司)公司开发，于2007年6月19日获得美国FDA批准上市，商品名Letairis，临床适用于治疗肺动脉高压(PAH)，化学名称为 (+) - (2S) -2- [ (4，6- 二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸，其结构如式 I所示
权利要求
1.一种手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法，其特征在于，将旋光值闻的2-[ (4,6-二甲基喃唳-2-基)氧基]-3-甲氧基-3, 3- 二苯基丙酸加入到特定溶剂中，于特定温度下搅拌一段时间进行消旋化，经后处理得到旋光值较低或旋光值为零的消旋化产物。
2.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，所述溶剂选自腈类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂或其混合溶剂。
3.如权利要求2所述的消旋化方法，其特征在于，所述腈类溶剂为乙腈或苯甲腈。
4.如权利要求2所述的消旋化方法，其特征在于，所述芳香烃类溶剂为甲苯。
5.如权利要求2所述的消旋化方法，其特征在于，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求2所述的消旋化方法，其特征在于，所述混合溶剂为乙腈、苯甲腈、甲苯、 二氯甲烷中两种以上的混合物或含有乙腈、苯甲腈、甲苯、二氯甲烷的混合溶剂。
7.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，特定的温度是指(TC到溶剂的沸点温度。
8.如权利要求7所述的消旋化方法，其特征在于，温度为20°C 200°C。
9.如权利要求1-8任一项所述的消旋化方法，其特征在于，所述手性2-[ (4，6- 二甲基嘧啶-2-基)氧基]-甲氧基_3，3-二苯基丙酸为⑶-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸、(R) -2- [ (4，6- 二甲基嘧啶_2_基)氧基]-3-甲氧基-3， 3-二苯基丙酸或(S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基_3，3-二苯基丙酸与 (R)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸不同比例的组合。
10.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，冷却后析出固体，过滤得到2-[(4， 6- 二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸的消旋化产物，或者直接蒸除溶剂得到2-[ (4,6-二甲基喃唳-2-基)氧基]-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸的消旋化广物。
全文摘要
本发明提供了一种手性2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋化方法，将旋光值高的2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸加入到特定的溶剂中，于特定温度下搅拌一段时间进行消旋化，经后处理得到旋光值较低或旋光值为零的消旋化产物。本发明方法操作简单，收率高，三废少，适合工业化生产。
文档编号C07D239/34GK103012281SQ201110310228
公开日2013年4月3日 申请日期2011年10月13日 优先权日2011年9月22日
发明者张福利, 金林勇, 萧伟, 吴泰志, 王振中, 郭庆明, 张军, 章晨峰, 李丹凤 申请人:江苏康缘药业股份有限公司, 上海医药工业研究院