一种安立生坦的晶型vi及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种安立生坦晶型VI，所述晶型使用Cu-Kα辐射、40KV、100mA得到的X射线粉末衍射光谱中，以2θ角度表示，在8.94，12.34，14.14，17.86，18.24，20.58，26.84处有特征峰。还提供了制备该晶型的方法，含有所述晶型作为活性成分的药物组合物，和该晶型在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的应用。
【专利说明】一种安立生坦的晶型Vl及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种安立生坦(Ambrisentan)的新晶型VI,以及制备该晶型的方法，含有所述晶型作为活性成分的药物组合物，和该晶型在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的应用。
【背景技术】
[0002]安立生坦(Ambrisentan)的化学名为(+) _ (S) _2_[ (4，6_ 二甲基嘧唳_2_基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯丙酸。安立生坦作为一种内皮素A受体拮抗剂药物，目前常用于肺动脉高压的治疗。
[0003]安立生坦具有多种晶型。根据目前的专利文献报道，安立生坦大致有无定形和四种结晶形态。
[0004]专利W02010091877报道了一种晶型，其制备方法是将安立生坦粗品在特定比例的异丙醇和水中重结晶、过滤、水洗、干燥后，得到晶型I。
[0005]专利W02010091877报道了另一种晶型，其制备方法是将安立生坦苄酯催化氢化脱掉苄基，滤掉催化剂，滤液旋干，得到安立生坦粗品，在乙醚中重结晶得到晶型II。
[0006]专利W02011114338中报道了一种晶型，其制备方法是用盐酸将安立生坦盐溶液酸化，在水中析晶，过滤、水洗、干燥后，得到晶型III。
[0007]专利W02011004402中报道了一种晶型，其制备方法是讲安立生坦粗品在乙醇和水中重结晶，过滤，使用乙醇和水 混合液洗涤，干燥得到晶型IV。
[0008]专利CN201110114072.5中报道了一种新颖的无定形安立生坦及其制备方法。
[0009]发明人仍希望通过寻求新的安立生坦晶型，以获得具有优良理化性质且适合大规模合成生产的晶型，同时也为目前治疗肺动脉高压或高血压的药物提供更多的原料选择。
【发明内容】
[0010]因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种稳定性更好、溶解度更高的安立生坦晶型VI，以及制备该晶型的方法，含有所述晶型作为活性成分的药物组合物，和该晶型在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的应用。
[0011]一种安立生坦晶型VI，所述晶型使用Cu-K α辐射、40KV、IOOmA得到的X射线粉末衍射光谱中，以2 Θ角度表示，在8.94，12.34，14.14，17.86，18.24，20.58，26.84处有特征峰。
[0012]根据本发明的晶型，其中，所述各个特征峰的相对强度依次为100%，36%，30%, 39%，33%,37%,48%ο
[0013]根据本发明的晶型，其中，所述使用Cu-Ka辐射、40KV、IOOmA得到的X射线粉末衍射光谱中，以2 Θ角度表示，还可以在13.10，15.22，18.90，24.28，27.52，36.66处有特征峰。
[0014]根据本发明的晶型，其中，所述各个特征峰的相对强度依次为24%，22%，23%，25%，21%,14%。
[0015]更具体来说，发明人以Cu-Ka辐射、40KV、100mA的条件所得到的XRPD图谱中，以衍射峰位置(2 0，单位为。)及其相应的相对强度(即相对于最高峰的百分数)表示，参数如下:
[0016]较大特征峰2 9 角度(相对强度):8.94 (100%), 12.34 (36%), 14.14 (30%), 17.86(39%), 18.24 (33%), 20.58 (37%), 26.84 (48%)
[0017]较小特征峰2 0 角度(相对强度):13.10 (24%), 15.22 (22%), 18.90 (23%), 24.28(25%), 27.52 (21%), 36.66(14%)。
[0018]本发明晶型VI的XRPD图谱与W02010091877报道的晶型I的XRPD图谱的区别见表1:
[0019]表1本发明的晶型VI与晶型I的XRPD图谱的区别
[0020]
【权利要求】
1.一种安立生坦晶型VI，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka辐射、40KV、IOOmA得到的X射线粉末衍射光谱中，以2 0角度表示，在8.94，12.34，14.14，17.86，18.24，20.58，26.84处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述各个特征峰的相对强度依次为100%，36%,30%,39%,33%,37%,48%。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述使用Cu-Ka辐射、40KV、IOOmA得到的X射线粉末衍射光谱中，以2 0角度表示，还在13.10，15.22，18.90，24.28，27.52，36.66处有特征峰。
4.根据权利要求3所述的晶型，其特征在于，所述各个特征峰的相对强度依次为24%，22%,23%,25%,21%,14%。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka辐射、40KV、IOOmA得到的X射线粉末衍射光谱如图1所示。
6.一种制备权利要求1至5中任一项所述的安立生坦晶型VI的方法，其特征在于，所述方法包括: 1)按照安立生坦与二氧六环的重量比为1:10~100，将安立生坦溶于二氧六环，加热至40~100°C，采用搅拌或超声方式使溶液澄清，得到安立生坦的二氧六环溶液； 2)向步骤I)得到的安立生坦的二氧六环溶液中加入水，其中二氧六环与水的体积比为I~20:1，降温至30°C以下，放置结晶，过滤收集晶体，在40~80°C下真空干燥3~5小时，得到安立生坦晶型VI。
7.根据权利要求6所述`的方法，其特征在于，步骤I)中，所述安立生坦与二氧六环的重量比为1:20~50 ;优选地，加热至50~70°C。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，步骤2)中，二氧六环与水的体积比为3~10:1 ;优选地，降温至15~30°C。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的权利要求1至5中任一项所述的安立生坦晶型VI或按照权利要求6至8中任一项所述的方法而制备的安立生坦晶型VI。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂；更优选地，所述片剂为分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片。
11.权利要求1至5中任一项所述的安立生坦晶型VI，或按照权利要求6至8中任一项所述的方法而制备的安立生坦晶型VI在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的用途。
【文档编号】A61P9/12GK103524424SQ201210406960
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年10月23日 优先权日:2012年7月4日
【发明者】魏群超, 赵桂龙, 任晓文, 邹美香, 徐为人, 孙歆慧, 王博, 刘鹏, 周植星, 汤立达 申请人:天津药物研究院