一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种泰比培南酯聚合物杂质P8的合成方法，该方法以泰比培南以及泰比培南酯的开环杂质P9为起始原料，分别经成醚和成酯反应得到的产物进行缩合反应成酯，再脱去叔丁基二甲基硅基保护基，经重结晶纯化后得到纯度90%以上目标化合物，可作为对照品供泰比培南酯质量研究中聚合物杂质的定性定量研究使用，以控制原料药泰比培南酯有关物质的含量，保证泰比培南酯原料药的质量。
【专利说明】一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 发明涉及药物化学领域，进一步涉及一种碳青霉烯类抗生素泰比培南酯的聚合物杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002]泰比培南匹伏酯(I )是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体泰比培南C2位羧酸酯化形成的前药。泰比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，泰比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，泰比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP (耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP (耐红霉素肺炎链球菌)及Haemophilus influenzae (流感嗜血杆菌)表现出极强的抗菌效果。作为泰比培南的前药，泰比培南匹伏酯相比于泰比培南具有更好的吸收动力学，并且具有良好的稳定性。其结构式为:
[0003]
【权利要求】
1.一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤: 1)泰比培南与叔丁基二甲基氯硅烷进行成醚反应制备T24化合物； 2)P9化合物与特戊酸氯甲酯或特戊酸碘甲酯进行酯化反应制备PlO化合物； 3)T24化合物与PlO化合物进行酯化缩合制备Τ26化合物，采用DCC、DIC、PyBOP、TBTU、HATU中的任意一种与HOBt的组合作为缩合剂，反应溶剂可选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种； 4)T26化合物在四烷基氟化铵存在下脱保护基制备Ρ8化合物，所述四烷基氟化铵为四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丙基氟化铵、四丁基氟化铵中的任意一种； 合成路线如下:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤I)采用二甲基甲酰胺为溶剂，选用三乙胺和DMAP混合碱催化，(TC反应至完全。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)以二甲基甲酰胺为溶剂，在三乙胺和三乙基苄基氯化胺存在下40~50°C反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)反应溶剂为二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)采用DCC与HOBt的组合作为缩合剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)反应温度为-15~15°C。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)反应液经萃取后浓缩，才用硅胶色谱柱纯化，采用洗脱液进行梯度洗脱，所述洗脱液为体积比范围为1/20~1/1的乙酸乙酯/石油醚洗脱系统。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)所述四烷基氟化铵为四丁基氟化铵。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4)反应溶剂为四氢呋喃。
10.根据权利 要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4)反应温度为30~50°C。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4)反应液浓缩后采用异丙醇进行重结晶纯化。
【文档编号】C07D477/20GK103709166SQ201310648748
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月4日 优先权日:2013年12月4日
【发明者】李瑞远, 刘立力, 张广明, 尹志媛, 柏江涛, 吕博雅, 袁庆 申请人:深圳万乐药业有限公司