专利名称：一种制备瑞苏伐他汀钙的方法
技术领域：
本发明涉及药物制备，具体涉及一种瑞苏伐他汀钙的制备方法。
背景技术：
瑞苏伐他汀钙的化学名为(+)-(3R，5S)-744_(4-氟苯基)-6-异丙基-2_(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)_庚烯酸钙。化学结构式为
权利要求
1. 一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤 反应式如下
2.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(1) 反应的溶剂选自甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、二氧六环中的一种或者多种混合的溶剂，优选为乙腈或四氢呋喃；反应温度为60 120°C，优选为溶剂的回流温度；反应时间为 5-20个小时，优选的反应时间为反应过程中原料化合物1的消失时间；化合物1和化合物9 的反应摩尔比为1比0.5 3，优选为1比1 2 ；化合物9中的R为烷基、环烷基或苄基， 优选甲基、乙基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种或多种混合溶剂，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、冰醋酸或磷酸中的一种或多种混合酸， 酸的摩尔数为化合物1的1-5倍量，反应温度控制在10-25°C。
4.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)反应溶剂为无水四氢呋喃/无水甲醇v/v = 4 1的混合溶剂或无水四氢呋喃/无水乙醇ν/ ν = 4 1的混合溶剂；所述的有机硼试剂选自三甲基硼、三乙基硼、二乙基甲氧基硼、三甲氧基硼或三乙氧基硼中的一种或多种，有机硼试剂的量为化合物3的摩尔量的1. 0-1. 5倍， 优选为1. 0倍摩尔量；反应温度控制在0°C -80°C，优选为-40°C -600C ；所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，还原剂的量为化合物3的1-4倍摩尔量；
5.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)的反应溶剂即为反应试剂2，2_ 二甲氧基丙烷；所述的酸选自对甲苯磺酸、苯磺酸或硫酸氢钾中的一种或多种，酸的用量为化合物4的0. 01-0. 1倍的摩尔量，反应温度控制在10-25°C反应。
6.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(5) 的反应溶剂选自二甲亚砜、N, N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮；所述的有机碱选自二异丙基乙基胺、N，N-二甲基氨基吡啶、三乙胺或1，8_ 二氮杂环[5，4，0]_十一碳-7-烯中的一种或多种；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种；有机碱或无机碱的量为化合物5的1. 0-5. 0倍摩尔量，优选为1. 0-2. 0倍摩尔量；反应温度控制在 600C _120°C，优选为800C -IOO0C ；反应时间为5-20小时。
7.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种或多种混合溶剂；所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸或磷酸中的一种或多种混合酸；酸的量为化合物6的1. 0-3. 0倍摩尔量，优选为1. 0-1. 5倍摩尔量；所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物中的一种或多种的混合物，碱的量为化合物6的2. 0-6. 0倍摩尔量，优选为2. 0-3. 0倍摩尔量 ’反应温度10°C _25°C，反应时间为4_8小时。
8.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(7) 的溶剂为水；所述的无机钙盐选自氯化钙或乳酸钙；反应温度为10°C _25°C，反应时间为 5. 0-10. 0 小时。
全文摘要
本发明提供了一种瑞苏伐他汀钙的制备方法。将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2氯嘧啶-5-甲醛和(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯进行缩合反应，再经过脱去羟基的硅醚保护基、立体选择性还原、与2，2-二甲氧基丙烷反应、与N-甲基甲磺酰胺缩合、脱丙叉保护、水解酯基以及成盐等步骤得到瑞苏伐他汀钙。本发明制备方法的收率稳定，试剂价格便宜，易于操作，有利于实现工业化生产。
文档编号C07D239/42GK102219749SQ20101014633
公开日2011年10月19日 申请日期2010年4月14日 优先权日2010年4月14日
发明者张凯毅, 徐锋, 洪赟飞, 王光强, 金彩芬, 黄悦, 龚汉芳 申请人:上海京新生物医药有限公司