专利名称：一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法
技术领域：
本发明涉及瑞舒伐他汀钙关键中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基 -5-基]甲酸酯的合成方法。
技术背景瑞舒伐他汀钙的首研单位为日本盐野义制药株式会社，后转让给 AstraZeneca公司，2003年2月首次在加拿大上市，通用名为Rosuvastatincalcium。专利US5260440、 WO03/097614分别公开了氨基嘧啶衍生物、瑞舒伐他汀钙 的合成路线，包括如下步骤<formula>formula see original document page 4</formula>其中，由化合物I合成关键中间体2-烷基磺酰基嘧啶类化合物[(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基-5-基]甲酸酯III的工艺中需要两次氧化，且在化合物III的 制备时，由于该产物的分离提纯困难，难以得到纯品，往往得到一油状物，需要 进行精馏或需要进行柱色谱分离，不适合工业化生产。化合物III是合成最终产品瑞舒伐他汀钙的关键中间体，其质量的好坏直接影响到最终产品的质量。采用专利US5260440、 WO03/097614的工艺，存在以 下缺点收率低，中间体需要通过柱色谱进行纯化，操作成本高，生产效率低， 很难得到固体物，仅能得到油状物，含量和纯度不高，纯化、储存、使用都不便。 发明内容为了解决以上问题，本发明提供了一种经济的、可方便实现工业化的合成瑞 舒伐他汀钙关键中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基-5-基]甲酸酯的方法。本发明的技术构思是利用嘧啶化合物I上N原子的碱性，可以与酸成盐 的原理，将化合物I与酸反应得到固体化合物II，化合物II一次氧化即得到化合物ni。本发明合成方法以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸酯为原料，包括縮合、环化，成盐、氧化各步骤，其反应路线如下化合物n 化合物m其中，Rl选自C1 C6的垸基、C6 C12的芳基，R2选自C1 C6的烷基，C6 C12的芳基。上述成盐过程中所用的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸。 上述氧化反应中所用的氧化剂选自KMn04、硝酸、铬酸、高碘酸及其碱金属的盐、高氯酸及其碱金属的盐，Mn的氧化物、C2 C12过氧化有机酸、溴水、过氧化氢、次氯酸钠、三氧化铬、四氧化钌、臭氧。行精制。上述重结晶过程中的溶剂选自C6-C12的芳烃，C1 C2的卤代烃，C1 C5 的醇，C2 C8的醚或环醚，C2 C6的腈，C3 C6的酮，C2 C8的酯，C1 C4的 酸或上述溶剂的混合溶剂，C2 C10的二醇衍生物。上述縮合反应溶剂选自C6 C12的芳径，C1 C4的卤代烃，C1 C5的醇， C2 C8的醚或环醚，C2 C6的腈，C3 C6的酮，C2 C8的酯，C1 C4的酸，DMSO、 C2 C8的取代酰胺，C2 C8的硝基化合物，C2 C8的砜和亚砜化合物。上述縮合反应中对氟苯甲醛与异丁酰乙酸酯的摩尔比为1: 0.6~15。上述縮合反应反应时间为5~48小时。上述縮合反应反应温度为20 180°C。上述环化过程中溶剂选自C6 C12的芳烃，C1 C4的卤代烃，C1 C5的醇， C2 C8的醚或环醚，C2 C6的腈，C3 C6的酮，C2 C8的酯，C1 C4的酸，C2 C8 的取代酰胺，C2 C8的硝基化合物，C2 C8的砜和亚砜化合物，C4 C8的N-垸基吡咯烷酮。上述环化过程反应温度为70~150°C，反应时间为12~15小时。本发明与现有技术相比有以下优点:将化合物I与酸成盐得到固体化合物II，成盐过程中，产品质量得到了提高，提高了产率，包装，储存、运输、使用比较方便，有利于后续反应，从而避免了精馏，柱色谱分离等低效、高耗、繁琐的操作，并且只需要一次氧化过程即可得到化合物III。
具体实施方式
下面结合对比例和具体实施例对本发明作进一步描述，但并不限制本发明。 对比例3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸甲酯的合成2000ml反应瓶中，加入对氟苯 甲醛50.0g (0.403mol)、异丁酰乙酸甲酯78.0g (0.403mol)、醋酸5ml、哌啶5ml、 甲苯150ml，加热回流10h。降至室温，水100ml稀释，分液。水层用乙酸乙酯 (100mlX2)萃取，所得有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮后减压蒸馏，收 集126~132°C/30~40Pa的馏分，得桔黄色油状物81.5g，产率80.9%。化合物I(R,-Me， R产Me)的合成在2000ml反应瓶中，加入3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸甲酯35.5g (0.142mol)、 S-甲基异硫脲硫酸盐24.2g (0.174mol)、 六甲基磷酰三胺60ml， IOO'C加热搅拌10h。降至室温，食盐水50m稀释，用乙 酸乙酯(80mlX3)萃取。萃取液用食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓縮。残 留物用柱色谱法纯化[硅胶H，洗脱液乙酸乙酯-二氯甲烷/h 6]，得到13.0g淡 黄色固体，产率28.5%。化合物III(R产Me, R尸Me)的合成在500ml反应瓶中，加入13.0g (40.4mmo1)化合物I、 DDQ10.6g (46.4mmo1)和甲苯200ml，室温搅拌1小时。 再加入浓盐酸60ml，继续搅拌30min。过滤，滤液浓缩后用饱和亚硫酸钠溶液 60ml稀释，用乙酸乙酯(80mlX2)萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮。残留 物用通过柱色谱纯化[硅胶H，洗脱液乙酸乙酯-二氯甲垸/l: 6]，得11.7g白色 固体。然后，将该固体溶于氯仿，再加15.84g间氯过氧化苯甲酸，室温反应， TLC监控反应完全后，用亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再浓縮至 干，用正己垸洗涤固体，得到9.74g化合物m，收率56.0%。实施例13-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸甲酯的合成在反应瓶中，加入对氟苯甲醛 (18.4g， 0.15mol)、异丁酰乙酸甲酯(21.6g， 0.15mol)、醋酸2ml、哌啶2ml、 甲苯50ml，加热至回流15h。降至室温，加入10%碳酸钠水溶液20ml，搅拌， 分液。有机相再以10M碳酸钠水溶液20mL洗涤，合并水相，有机相用甲苯萃取， 所得有机层用水洗，饱和食盐水洗漆，分液。浓縮后得棕红色油状物35.0g，为 3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸甲酯，不需要精馏就可以投入下步反应。化合物II(R产R产Me，成盐剂为盐酸)的合成在反应中加入上步反应所得 的化合物3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸甲酯G5.0g, 0.148md)， S-甲基异硫 脲硫酸盐(24.1g, 0.173mol)、正丁醇60ml， IO(TC加热搅拌15h。将反应液加入 到水50ml和10%碳酸钠水溶液301111,搅拌分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有 机相，依次用水，食盐水洗，分液浓縮至无溶剂蒸出，加乙酸乙酯，石油醚，搅 拌均匀，冰浴下加浓盐酸，有大量黄色固体析出，抽滤，用乙酸乙酯与石油醚淋 洗，干燥得[6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲巯基-l，4-二氢嘧啶-5-基]甲酸甲酯盐酸盐 40.2g，收率75.6%。化合物III(R产R尸Me)的合成在反应器中加入化合物II (12.1g， 0.033mol)，Mn02 U9.2g， 0.22mol)和丙酮100ml，室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。过 滤，淋洗滤饼，滤液浓縮三分之一后加入亚硫酸钠，搅拌，再加入3L水，搅拌， 抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液分液，水相用乙酸乙酯100mL萃取，合并有机 相，依次用水、食盐水洗，浓縮得白色固体，用石油醚重结晶得9.45g白色固体 化合物m，收率为79.4%，熔点112 。C。 iHNMR (CDC13): 1.35 1.38(6H, m)， 3.21 3.25 (1H, m ), 3.43( 3H， s)，3.83(3H, s)， 7.11 7.16(2H， m),7.74 7.77(2H,m)。下表是不同条件下合成瑞舒伐他汀钙关键中间体I、 III的实验数据序号R尸,Rf，成盐剂溶剂氧化剂縮合+环化 收率 (%)氧化 收率 (%)(缩合/环化/氧化/重结晶)1Et， Me， HC1甲苯/正丁醇/丙酮/石油醚KMn0476.578.42Et， Me, HC1甲苯/正丁醇/丙酮/二氯甲烷Mn0275.4肌l3Et， Me， HBr甲苯/HMPA/丁酮/二氯甲垸DDQ/m陽CPBA46.882.94t-Bu, Et， HI甲苯/正丁醇/丙酮/石油醚Mn0277.372.55Et， Me, HC1甲苯/正丁醇/氯仿/氯仿KMn0479.683.26Et， Me， HBr甲苯/乙醇/氯仿/氯仿Cr03肌252.77CH2C6H4-(p)OMe， Me, HC1甲苯/HMPA/丁酮/甲苯KMn。446.382.98Me, Me， HC1甲苯/正丁醇/丙酮/石油醚四氧化钌78.156.49Me, Me, HC1乙酸丁酯/乙醇/丙酮/石油醚KMn0467.981.010Me, CH2C6HS， HC1甲苯/乙醇/丙酮/甲苯KMn0463.648.权利要求
1、一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基-5-基]甲酸酯III的方法，以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸酯为原料，包括缩合、环化，成盐、氧化各步骤，其反应路线如下其中R1选自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基，R2选自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述成盐过程中所用的酸选自盐 酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化反应中所用的氧化剂选自KMn04、硝酸、铬酸、高碘酸及其碱金属的盐、高氯酸及其碱金属的盐， Mn的氧化物、C2-C12过氧化有机酸、溴水、过氧化氢、次氯酸钠、三氧化 铬、四氧化钌、臭氧。
4、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化反应中化合物II与氧化 剂的摩尔比为1: 2~10。
5、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述化合物II为盐酸盐。
6、 根据权利要求1至5任一所述的方法，其特征在于所述化合物II可通过重结晶进行精制。
7、 根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述重结晶过程中的溶剂选自C6 C12的芳烃，C1 C2的卣代烃，C1 C5的醇，C2 C8的醚或环醚，C2 C6 的腈，C3 C6的酮，C2 C8的酯，C1 C4的酸或上述溶剂的混合溶剂，C2 C10的二醇衍生物。
8、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述縮合反应溶剂选自C6 C12 的芳烃，C1 C4的卤代烃，C1 C5的醇，C2 C8的醚或环醚，C2 C6的腈， C3 C6的酮，C2 C8的酯，C1 C4的酸，DMSO、 C2 C8的取代酰胺，C2 C8 的硝基化合物，C2 C8的砜和亚砜化合物。
9、 根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述縮合反应中对氟苯甲醛与异 丁酰乙酸酯的摩尔比为h 0.6~15。
10、 根据权利要求9所述的方法，其特征在于:所述縮合反应反应时间为5~48 小时。
11、 根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述縮合反应反应温度为20~180°C。
12、 根据 权利要求1所述的方法，其特征在于所述环化过程中溶剂选自C6 C12的芳烃，C1 C4的卤代烃，C1 C5的醇，C2 C8的醚或环醚，C2 C6 的月青，C3 C6的嗣，C2 C8的酉旨，C1 C4的酸，C2 C8的取代醜月安，C2 C8 的硝基化合物，C2 C8的砜和亚砜化合物，C4 C8的N-垸基吡咯垸酮。
13、 根据 利要求12所述的方法，其特征在于所述环化过程反应温度为 7(M50。C，反应时间为12~15小时。
全文摘要
一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基-5-基]甲酸酯III的方法，以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸酯为原料，包括缩合、环化，成盐、氧化各步骤，其反应路线如如右示，其中R<sub>1</sub>选自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基，R<sub>2</sub>选自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基。本发明的优点将化合物I与酸成盐得到固体物化合物II，产品质量得到了提高，提高了产率，包装，储存、运输、使用比较方便，有利于后续反应，从而避免了精馏，柱色谱分离等低效、高耗、繁琐的操作，并且只需要一次氧化过程即可得到化合物III。
文档编号C07D239/38GK101624377SQ20081002953
公开日2010年1月13日 申请日期2008年7月12日 优先权日2008年7月12日
发明者刘毓宏, 亮 徐, 戴连华, 淳 谌, 勇 韩, 黄仲斌 申请人:中山奕安泰医药科技有限公司