专利名称：(1r,2r)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种(1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的合成方法。
背景技术：
P -氨基醇类有机骨架因具有生物活性而广泛存在各种药物中，是 一种重要的药效官能团，而(1R,2R)-(-)-苯甲氧基环己胺属于P-氨基醇类化合物中重要的一种，是治疗心血管，肿瘤和神经系统等多 种新型药物合成所需的关键中间体，是当今化工医药业研究与开发的
扭占o "、、y"、 o
通过最新文献检索，未发现(1艮2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的 合成方法技术报道，现有的相关报道主要集中在关于氨基环己醇的合 成。
(1R,2R)- (-) -2-氨基环己醇的合成是整个目标产物合成的关键， 国内相关技术报道较少，根据近年国外文献报道，(1R，2R)- (-) -2-
氨基环环己醇的获得主要采用化学和酶拆分法以及不对称合成法获 得。
现有的化学拆分法采用酒石酸拆分，可获得高纯度的(l艮2R)-(-) -2-氮基环环己醇，但是酒石酸拆分效率低，而且不能回收，造成生产 成本提高；酶拆分法得到的产物纯度高，但容易伴随微量的酶残留而 且生产成本高；不对称合成法得到的目标产物光学纯度低，使用的催化剂价格昂贵难以制备，同时必须经过叠氮化步骤，易爆炸，不适合 工业化生产。
综上所述，现有的(1R，2R)- (-) -2-氨基环己醇的合成是(1R， 2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺合成的关键，但目前缺乏操作简单安全、成
本较低的(1R^2R)- (-) -2-氨基环己醇的合成方法，同时没有实现 (1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的全合成，尤其是适合工业化生
产的(1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的全合成方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种(1R,2R)-(-) -2-苯甲氧基环己胺的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来予以实现
提供一种(1R,2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的合成方法，包括以 下步骤
(1) 合成(1艮2R)- (-) -2-氨基环己醇；
(2) 将(1R，2R)- (-) -2-氨基环己醇的氨基保护；
(3) 将已保护氨基的(1民2R)- (-) -2-氨基环己醇与氯化苄在 催化剂的作用下完成(1R，2R)- (-) -2-氨基环己醇环上羟基的苯甲氧 基化反应；产物重结晶处理；
(4) 步骤(3)产物与碱反应脱掉保护基团，溶剂萃取，溶剂层 用水洗涤后合并有机相，干燥，抽干溶剂，减压蒸馏，在0.08mmHg 下收集79 80。C馏分，得(1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺产物。
步骤(1)所述(1艮2R)- (-) -2-氨基环环己醇的合成包括以下步骤
(a) 环氧环己垸与苄胺反应生成2-苄基氨基环己醇，产物重结 晶处理；
(b) 利用s-扁桃酸与消旋2-苄基氨基环己醇结合变成非对映异 构体，然后利用非对映异构体之间的物理性质差别，将其分开，再用 碱将其还原成(1R,2R)- (-) -2-苄基氨基环己醇。具体是采用s-扁桃 酸与2-苄基氨基环己醇在溶剂中结合反应;产物重结晶得到2-苄基氨 基环己醇的扁桃酸盐；用碱将其还原成(lfUR)- (-) -2-苄基氨基环 己醇；溶剂萃取得到(IIUR)- (-) -2-苄基氨基环己醇；
(c) (1R，2R)- (-) -2-苄基氨基环己醇在反应溶剂中经？(1/<:催化 和氢气存在下脱苄反应生成(lR^R)- (-) -2-氨基环环己醇。
歩骤(a)所述环氧己烷与苄胺的摩尔比为1: 1 1: 10;反应
时间为1 20小时；反应温度为30 300。C;重结晶所用溶剂为环己
烷、正己烷、石油醚、苯或甲苯的一种或几种的混合物。
步骤(b)所述S-扁桃酸与消旋2-苄基氨基环己醇的摩尔比为1: 1 10: 1;结合条件为在有机溶剂中加热回流；所述非对映异构体的
分开条件为用碱还原、萃取；反应所用溶剂为乙酸乙酯、乙醇或甲醇 的一种或几种的混合物；冷冻温度为O -20°C，所述还原碱为氢
氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或乙酸钠的一种或几种的混合物，
其用量为2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐的1 10倍当量。
步骤(c)所述催化脱苄是将(1R，2R)- (-) -2-苄基氨基环己醇 在有机溶剂中溶解后通氢气还原；所述Pd/C(10免)用量为1 1000g/摩尔底物；所用溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、苯或乙酸乙酯的一种或几 种的混合物；所述反应温度为0 10(TC。
步骤(2)所述(1艮2R)- (-) -2-氨基环环己醇的氨基保护的方 法是通过氨基的乙酰化实现。
步骤(3)中氯化节的用量是底物的1 10倍；催化剂可采用氢 氧化钡、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵的一种或几种的混合物；用量
为底物的1 10倍；反应温度为0 20(TC;反应时间为1 20小时；
重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲垸、异丙醚中的一种或几种的混 合物。
步骤(4)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、 乙酸钠、三乙胺或苯胺的一种或几种的混合物；所述反应温度为 10 2(XTC，所述反应时间为1 24小时；所用萃取溶剂为乙酸乙酯、 二氯甲烷或异丙醚的一种或几种的混合物。 本发明的有益效果是
1、采用独特的化学拆分技术获得了高纯度的(1R，2R)- (-) -2-氨基环环己醇，拆分试剂易得而且90%可回收，大大降低生产成本， 操作简单安全，适合规模化的工业化生产，解决了 (1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的全合成中的关键技术难题；
2、 采用了特殊的苯甲氧化合成技术，使得(1R，2R)- (-) -2-氨基 环环己醇环上的羟基与苄基能高效地结合，有效地实现(1R， 2R)-(-) -2-苯甲氧基环己胺的高效合成；
3、 本发明整个合成过程中不需要高温、高压及深度低温，操作简单，污染小，成本低，适合工业化生产。
具体实施例方式
下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。本发明实施例中
采用的主要实验仪器有DF-101B集热式恒温加热磁力搅拌器，实验 试剂主要有扁桃酸99 101% ，上海瀚鸿化工科技有限公司出品； 苄氯98% ，国药集团化学试剂有限公司出品；其他试剂，广州化学
试剂厂出品。实施例中所列仪器和试剂为本领域实验室常规使用的仪 器和试剂，所列试剂的用量、反应温度等数据没有在实施例中一一赘 述，实施例为了进一步详细说明本发明的合成思想，但并不因为本实 施例的例举限定本发明的范围。
实施例l (1R,2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的合成 (1)合成(1R，2R)- (-) -2-氨基环环己醇；
(a) 苄胺基环己醇(I )的制备
向反应器中加入100g环氧环己垸，218g苄胺，IO(TC加热回流。 反应10小时后，室温冷却，晶体析出。用石油醚重结晶两次，得产 物(I) 170.56g， mp: 69 72°C，收率81.61%。
(b) (1艮2R)- (-) -2-苄基氨基环环己醇(II)的制备 向反应器中加入30. 8g化合物(I )和22. 86g s-扁桃酸，500ml
乙酸乙酯，加热回流，室温冷却，-5。C冷冻过夜。抽滤，烘干，经重 结晶两次得到2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐。然后加入0. 3mol/L的 氢氧化钠200ml，搅拌30min后，用500ml的乙酸乙酯分两次萃取， 合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，抽干得化合物产物(II) 9.53g ，收率61.42%。
(c) (IFUR)- (-) -2-氨基环环己醇(III)的制备 向反应器中加入Pd/C (10%) 50g，加入无水乙醇100ml，化合 物(II) 30g，搅拌，常温，通入氢气，氢气流量与流速无特殊要求， 按照实验室常规即可，待氢气消耗为0. 2 0. 5ml/min即停止反应。 过滤，抽干溶剂，得化合物(HI) 15.05g， mp87.65 90. 35°C，收率 89. 6%。
(2) 将(lR，2R)-(-)-2-氨基环己醇的氨基保护，制备得到(lR，2R)-(-) -2-乙酰胺基环己醇(IV)
向反应器中加入12g化合物(III), 100ml无水乙醇。将22g 醋酐慢慢滴加进去，滴加完毕，回流30min，减压抽干溶剂，得化合 物(IV) 15.04g， mpl55.7 156.7。C，收率92%。
(3) 将已保护氨基的(1R,2R)- (-) -2-氨基环环己醇与氯化节 在催化剂的作用下完成(1民2R)- (-) -2-氨基环环己醇环上羟基的苯 甲氧基化反应；产物重结晶处理得到(1艮211)- (-) -2- (N-乙酰基) 苯甲氧基环己胺(V);
向反应器中加入2.3g化合物(IV)，溶于50mlN，N-二甲基甲酰 胺，加入氧化钡5g，八水氢氧化钡1.2g，将2.33g的苄氯慢慢滴加进 去，室温搅拌反应4h。冷却，400ml 二氯甲烷稀释，有机相分别用 60%乙酸水溶液、饱和碳酸钠水溶液、水洗涤，无水氯化l^干燥，过 滤，抽干，重结晶得化合物(V) 2.53g，收率70%。
(4) 步骤(3)产物与碱反应脱掉保护基团，溶剂萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏获得(IFUR)- (-) -2-苯甲氧基环己胺(VI)。 向反应器中加入化合物(V)12.74g，氢氧化钠19g，水13. 65ml。 于100flC搅拌回流10h后，抽干溶剂，加水30ml， 二氯甲烷150ml (分 3次，每次50ml)， 二氯甲烷层用水洗涤3次，合并有机相，采用无 水硫酸钠干燥，抽干溶剂，减压蒸馏，0. 08mmHg下收集79 80°C馏 分，得产物(VI) 7.61g，收率72%。 实施例2 (1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的合成 (1)合成(1艮2R)- (-) -2-氨基环环己醇；
(a) 苄胺基环己醇(I )的制备
向反应器中加入200g环氧环己烷，327g苄胺，20(TC加热回流。 反应5小时后，室温冷却，晶体析出。用环己烷重结晶两次，得产物 (I ) 347. 28g， mp: 69 72°C，收率83%。
(b) (1艮2R)- (-) -2-苄基氨基环环己醇(II)的制备 向反应器中加入123. 2g化合物(I )和45. 72g s-扁桃酸，2000ml
乙酸乙酯，加热回流，室温冷却，-5。C冷冻过夜。抽滤，烘干，经重 结晶两次得到2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐。然后加入0. 3mol/L的 氢氧化钾800ml，搅拌30min后，用1000ml的乙酸乙酯分两次萃取， 合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，抽干得化合物产物(II) 38.48g，收 率62%。
(c) (1R，2R)陽(-)-2-氨基环环己醇(III)的制备 向反应器中加入Pd/C (10%) 25g，加入甲醇100ml，化合
物(II) 30g，搅拌，加热到3(TC，通入氢气，待氢气消耗为0.2 0. 5ml/min即停止反应。过滤，抽干溶剂，得化合物(III) 15. 17g ， mp87. 65 90. 35QC，收率90. 3%。
(2) 将(1R，2R)- (-) -2-氨基环环己醇的氨基保护，制备得到 (1R，2R)- (-) -2-乙酰胺基环己醇(IV)
向反应器中加入20g化合物(III)， 100ml无水乙醇。将50g 醋酐慢慢滴加进去，滴加完毕，回流30min，常规方法操作减压抽干 溶剂，得化合物(IV) 24.53g，即155. 7 156.7°C，收率90%。
(3) 将已保护氨基的(1R，2R)- (-) -2-氨基环环己醇与氯化苄 在催化剂的作用下完成(1民2R)- (-) -2-氨基环环己醇环上羟基的苯 甲氧基化反应；产物重结晶处理得到(1R，2R)- (-) -2- (N-乙酰基) 苯甲氧基环己胺(V);
向反应器中加入4.6g化合物(IV)，溶于lOOmlN，N-二甲基甲酰 胺，加入四丁基溴化铵8g将4.66g的苄氯慢慢滴加进去，室温搅拌 反应4h。冷却，800ml 二氯甲垸稀释，有机相分别用60%乙酸水溶液、 饱和碳酸钠水溶液、水洗涤，无水氯化钙干燥，过滤，抽干，重结晶 得化合物(V) 4.92g，收率68%。
(4) 步骤(3)产物与碱反应脱掉保护基团，溶剂萃取，合并有 机相，干燥，减压蒸馏获得(IFUR)- (-) -2-苯甲氧基环己胺(VI)。
向反应器中加入化合物(V)25. 48g，氢氧化钠57g，水27. 3ml。 于10(TC搅拌回流15小时后，抽干溶剂，加水60ml， 二氯甲烷300ml
(分3次，每次100ml)， 二氯甲垸层用水洗涤3次，合并有机相， 采用无水硫酸钠干燥，抽干溶剂，减压蒸馏，在0. 08mniHg下收集79 80t馏分，得产物(VI) 14.80g，收率709^
权利要求
1、一种(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法，其特征在于包括以下步骤(1)合成(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇；(2)将(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇的氨基进行保护；(3)将已保护氨基的(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇与氯化苄在催化剂的作用下完成(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇环上羟基的苯甲氧基化反应；产物重结晶处理；(4)步骤(3)产物与碱反应脱掉保护基团，溶剂萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏后获得(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺。
2、 根据权利要求l所述(1R,2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的合 成方法，其特征在于步骤(1)所述(1艮2R)- (-) -2-氨基环己醇的 合成包括以下步骤(a) 环氧环己垸与苄胺反应生成2-苄基氨基环己醇，产物重结 晶处理；(b) 将s-扁祧酸与2-苄基氨基环己醇在溶剂中结合反应；产物 重结晶得到2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐；用碱将其还原成(1FUR)-(-)-2-苄基氨基环己醇；溶剂萃取得到(1民2R)- (-) -2-苄基氨基 环己醇；(c) (1民2R)- (-) -2-苄基氨基环己醇在有机溶剂中经Pd/C催 化和氢气存在下脱苄反应生成(1R,2R)- (-) -2-氨基环环己醇。
3、 根据权利要求2所述(1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的合成方法，其特征在于步骤(a)所述环氧环己垸与苄胺的摩尔比为1:1 1: 10;反应时间为1 20小时；反应温度为30 300°C;重结晶 所用溶剂为环己垸、正己垸、石油醚、苯或甲苯的一种或几种的混合 物。
4、 根据权利要求2所述(IFUR)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的合 成方法，其特征在于歩骤(b)所述s-扁桃酸与2-苄基氨基环己醇的摩尔比为l: 1 10: 1;反应所用溶剂为乙酸乙酯、乙醇或甲醇的一种或几种的混合物；冷冻温度为0 -20°C，所述碱为氢氧化钠、氢 氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或乙酸钠的一种或几种的混合物。
5、 根据权利要求4所述(1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的合 成方法，其特征在于所述碱的用量为2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐的 1 10倍当量。
6、 根据权利要求2所述(1民2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的合 成方法，其特征在于步骤(c)所述Pd/C用量为1 1000g/摩尔底物; 所述反应温度为0 10(TC;所用溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、苯或乙 酸乙酯的一种或几种的混合物。
7、 根据权利要求l所述(1R,2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的合 成方法，其特征在于步骤(2)所述(1艮2R)- (-) -2-氨基环环己醇 的氨基保护的方法是通过氨基的乙酰化实现。
8、根据权利要求l所述(1民2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺-的合 成方法，其特征在于步骤(3)中氯化苄的用量是底物的1 10倍； 催化剂可采用氢氧化钡、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵的一种或几种的混合物，用量为底物的1 10倍；反应温度为0 200°C;反应时 间为1 20小时；重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲垸、异丙醚的 一种或几种的混合物。
9、根据权利要求l所述(1民2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺的合 成方法，其特征在于步骤(4)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠、碳酸钾、乙酸钠、三乙胺或苯胺的一种或几种的混合物；所述 反应温度为10 200°C，所^^反应时间为1 24小时；所用萃取溶剂 为乙酸乙酯、二氯甲垸或异丙醚的一种或几种的混合物。
10、根据权利要求1或9所述(1艮2R)- (-) -2-苯甲氧基环己胺 的合成方法，其特征在于所述减压蒸馏是在0. 08imiHg下收集79 80 "C馏分。
全文摘要
本发明公开了一种(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法，包括(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇的合成、(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇的氨基保护、(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇环上羟基的苯甲氧基化反应、苯甲氧基化反应产物与碱反应脱掉保护基团等步骤。本发明采用独特的化学拆分技术获得了高纯度的(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇，拆分试剂易得、可回收，解决了(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的全合成中的关键技术难题；采用了苯甲氧化合成技术，使得(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇环上的羟基与苄基能高效地结合，整个合成过程中不需要高温、高压及深度低温，操作简单，污染小，成本低，适合工业化生产。
文档编号C07C217/52GK101293841SQ20081002885
公开日2008年10月29日 申请日期2008年6月17日 优先权日2008年6月17日
发明者叶瑾亮, 张小春, 陈伟健, 陈桧华 申请人:广东省石油化工研究院