苯氧基乙基二氢-1h-异喹啉化合物的制作方法
【专利说明】苯氧基乙基二氢-1H-异喹啉化合物
[0001] 本发明涉及新的苯氧基乙基二氢-IH-异喹啉化合物、包含所述化合物的药物组 合物、使用所述化合物治疗生理性障碍的方法和用于合成所述化合物的中间体和方法。 [0002] 本发明属于治疗炎性病症的领域，例如关节炎，包括骨关节炎和类风湿性关节炎， 且还包括与这些病症相关的疼痛。关节炎仅在美国就侵害数以百万计的人并且是致残的主 要原因。此外，关节炎被视为陪伴动物致残的主要原因。治疗通常包括NSAIDs(非留类抗 炎药）或C0X-2抑制剂，它们可能在患者中产生不可取的心血管和/或胃肠道副作用。照 此，一些患者可能被排除使用NSAIDs或C0X-2抑制剂。因此，对于骨关节炎和类风湿性关 节炎的可替代治疗方法存在需求，优选无目前治疗的副作用。
[0003] 已经将4种前列腺素 E2(PGE2)受体亚型鉴定为如下：EP1、EP2、EP3和EP4。已经公 开了 EP4是牵涉类风湿性关节炎和骨关节炎啮齿动物模型中的关节炎性疼痛的主要受体。 因此，选择性EP4拮抗剂可以用于治疗关节炎，包括关节炎性疼痛。此外，已经启示EP4拮抗 作用不干扰类前列腺素例如PGIjP TxA 2的生物合成，选择性EP4拮抗剂不具有使用NSAID 和C0X-2抑制剂观察到的潜在的心血管副作用。
[0004] WO 2013/004290公开了环胺衍生物为EP4受体拮抗剂。US2005/0250818公开了 一些邻位取代的芳基和杂芳基酰胺化合物，其为具有止痛活性的EP4受体选择性拮抗剂。 此外，WO 2011/102149公开了一些化合物，其为可用于治疗IL-23介导的疾病的选择性EP4 拮抗剂。
[0005] 本发明提供一些新的化合物，其为相对于EPUEP2和EP3的EP4的选择性抑制剂。 此外，本发明提供一些新的化合物，它们与传统NSAIDs相比具有减少的心血管或胃肠道副 作用的潜能。
[0006] 因此，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008] 其中R是H或F。
[0009] 本发明还提供治疗患者的关节炎的方法，包括对有这种治疗需求的患者施用有效 量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供治疗患者的骨关节炎的方法，包 括对有这种治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本 发明还提供治疗患者的类风湿性关节炎的方法，包括对有这种治疗需求的患者施用有效量 的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供治疗患者的与关节炎相关的疼痛的 方法，包括对有这种治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。 本发明还提供治疗患者的与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的方法，包括对有这种 治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0010] 此外，本发明还提供用于治疗的式I的化合物或其药学上可接受的盐，特别是用 于治疗骨关节炎。此外，本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗类风 湿性关节炎。本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与骨关节炎或 类风湿性关节炎相关的疼痛。此外，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制 备用于治疗骨关节炎的药剂中的用途。本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗类风湿性关节炎的药剂中的用途。本发明还提供式I的化合物或其药学上可 接受的盐在制备用于治疗与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的药剂中的用途。
[0011] 本发明还提供药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐与已知或 多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个具体的实施方案中，该组合物还包含一 种或多种另外的治疗剂。本发明还提供用于治疗关节炎的药物组合物，其包含式I的化合 物或其药学上可接受的盐。本发明还涵盖用于合成式I的化合物或其药学上可接受的盐的 新的中间体和方法。
[0012] 本文所用的术语"治疗"包括抑制、减缓、终止或逆转现存的症状或障碍的进展或 严重性。
[0013] 本文所用的术语"患者"是指哺乳动物，包括人；陪伴动物，例如猫或狗；或家畜 类，例如马、奶牛或猪。人和陪伴动物是优选的患者。
[0014] 本文所用的术语"有效量"是指在单剂量或多剂量施用于患者时提供处于诊断或 治疗中的患者期望的效果的本发明化合物或其药学上可接受的盐的用量或剂量。
[0015] 有效量可以由作为本领域技术人员的提供主治的诊断医生、通过使用公知技术和 通过观察在类似情况下得到的结果而容易地确定。在确定用于患者的有效量的过程中， 主治诊断医生考量多个因素，包括但不限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄和一般健康状 况；牵涉的具体疾病或障碍；所述疾病或障碍的牵涉程度或严重性；个体患者的响应；施用 的具体化合物；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随药物的 应用；和其它相关情况。
[0016] 本发明的化合物在宽剂量范围内一般是有效的。例如，每日剂量通常属于约 0.01 -约50mg/kg体重的范围。在一些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能就超过 足够的水平，而在其它情况中，使用较大剂量可以具有可接受的副作用，因此，上述剂量范 围不预以以任何方式限定本发明的范围。
[0017] 优选将本发明的化合物配制成通过使化合物可生物利用的任何途径施用的药物 组合物。最优选，这类组合物用于口服施用。这类药物组合物和用于制备它们的方法是 本领域众所周知的（参见例如 Remington :The Science and Practice of Pharmacy(D. B. Troy, Editor,第 21版，Lippincott, Williams&Wilkins, 2006)〇
[0018] 本发明的化合物特别可用于本发明的治疗方法中，但优选一些基团、取代基和构 型。如下段落描述了这样的优选基团、取代基和构型。应当理解，这些优选方案适用于本发 明的治疗方法和新化合物。
[0019] 优选式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
[0020]
[0021] 此外，优选式Ib的化合物或其药学上可接受的盐：
[0023] 尤其优选的化合物是4_[ (IS) _1_[ [ (3R) _2_ (2_苯氧基乙基）_3, 4_二氛-IH-异 喹啉-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸，其为：
[0025] 或其药学上可接受的盐。
[0026] 最优选4- [ (IS) [ [ (3R) (2-苯氧基乙基）-3, 4- 一氛-IH-异卩奎琳幾基] 氨基]乙基]苯甲酸。
[0027] 为清楚起见，在如下方案中尚未指定一些立体化学中心且消去了一些取代基，但 不预以以任何方式限定方案的教导。此外，在式I化合物的合成过程中，各异构体、对映 体或非对映异构体可以由本领域技术人员在任意适合的点、用以下方法分离或拆分：如选 择性结晶技术或手性色谱法（参见例如J. Jacques等人，"Enantiomers, Racemates, and Resolutions"，John Wiley 和 Sons, Inc.，1981，和 E. L. Eliel 和 S. H. Wilen， "Stereochemistry of Organic Compounds'，，Wiley-Interscience, 1994) 〇 或者，正如本 领域技术人员可以理解的，还可以使用适合和易于得到的手性原料。另外，如下方案中所 述的中间体包含氮保护基。保护和脱保护条件是本领域技术人员众所周知的且描述在文 献中（参见例如 "Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis"，第 4版，Peter G. M. Wuts 和 Theodora W. Greene, John Wiley 和 Sons, Inc. 2007) 〇
[0028] 本文所用的"kPag"是指千帕斯卡标准规格；"Pg"是指适合的保护基；"DMEM"是 指Dulbecco改进的Eagle培养基；"Boc"是指叔丁氧羰基保护基；"DMS0"是指二甲亚砜； "THF"是指四氢呋喃；"EtOAc"是指乙酸乙酯；"Et20"是指乙醚；"TBME"是指叔丁基甲基醚； "Β0Ρ"是指苯并三唑-1-基氧基三（二甲氨基）磷鑰六氟磷酸盐；"PGE2"是指前列腺素 E2; "FBS"是指胎牛血清；"IBMX"是指（3-异丁基-1-甲基黄嘌呤）；"MES"是指（2-(N-吗啉 代）乙磺酸；"HEPES"是指（2-[4-(2_羟基乙基）哌嗪-1-基]乙磺酸）；"HTRF"是指均相 时间分辨荧光技术；"HEK"是指人胚肾；"HBSS"是指Hank平衡盐溶液；"ECS。"是指产生活 性剂可能的最大效能的80%的活性剂浓度；且"IC5。"是指产生活性剂可能的最大抑制响应 的50 %的活性剂浓度。
[0029] 可以通过本领域公知的各种方法制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其 中的一些方法示例在下文的方案、制备和实施例中。用于所述每种途经的具体合成步骤可 以以不同方式合并或与来自不同方案的步骤组合，以制备式I的化合物或其药学上可接受 的盐。可以通过常规方法回收如下方案中每个步骤的产物，包括提取、蒸发、沉淀、色谱、过 滤、研磨和结晶。试剂和原料是本领域技术人员易于得到的。除非另有指定，否则