所有的取 代基均如上述所定义。应当理解，这些方案、制备和实施例不预以以任何方式限定本发明的 范围。
[0030] 方案 1
[0032] 在方案1步骤A中，使被保护的3, 4-二氢-IH-异喹啉-3-甲酸（其中Pg是适 合的氮保护基，例如叔丁氧羰基保护基（BOC))与4-(1-氨基乙基）苯甲酸甲酯在标准条 件下偶联，得到被保护的结构（1)的异喹啉酰胺。例如，将被保护的3, 4-二氢-IH-异喹 啉-3-甲酸溶于冷却至约0°C的适合的有机溶剂，例如二氯甲烧，用约I. 1当量的适合的有 机碱如三乙胺处理。然后在搅拌下滴加约1.1当量的氯甲酸异丁酯。将该混合物在〇°C搅 拌约20分钟，然后添加约I. 1当量的4-(1-氨基乙基）苯甲酸甲酯。然后将该反应混合物 在室温搅拌约1小时。然后使用本领域众所周知的方法、例如萃取技术分离被保护的异喹 啉酰胺（1)。例如，向该混合物中加入水，分离各层，用硫酸氢钾水溶液洗涤有机相，然后用 碳酸氢钠水溶液洗涤。然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，减压浓缩。得到被保护的异喹 啉酰胺（1)。
[0033] 方案 2
[0034]
[0035] 在方案2步骤A中，在本领域众所周知的条件下使被保护的异喹啉酰胺（1)脱保 护，得到脱保护的异喹啉酰胺（2)。例如，在约0°C向约11当量的溶于适合的有机溶剂如乙 酸乙酯中的乙醇中滴加约10当量的乙酰氯。将该混合物搅拌约30分钟，温热至室温，然后 在搅拌下向该反应混合物中加入约1当量的被保护的异喹啉酰胺（1)在乙酸乙酯中的溶 液。然后将该反应混合物在约40°C搅拌约12小时。然后将其冷却至室温，使用本领域众 所周知的技术分离脱保护的异喹啉。例如，通过过滤采集固体，减压干燥。向该固体中加入 水，然后添加32%的氨水，直到该混合物的pH达到约10。再通过过滤采集固体，在约45°C 减压干燥，得到脱保护的异喹啉酰胺（2)。
[0036] 或者，在方案2步骤A中，可以使被保护的异喹啉酰胺（1)在本领域众所周知的条 件下脱保护，得到脱保护的异喹啉酰胺（2)的HCl盐。例如，将被保护的异喹啉酰胺（1)溶 于4M氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液。将该反应体系在室温搅拌约12小时。然后通过减 压浓缩该反应混合物分离脱保护的异喹啉酰胺（2)的HCl盐。
[0037] 在方案2步骤B中，使脱保护的异喹啉酰胺（2)与适当取代的苯氧基化合物偶联， 得到苯氧基乙基异喹啉（3)。例如，将硅胶与适合的有机溶剂例如二氯甲烷在约22°C合并， 向搅拌的硅胶混合物中滴加约2当量的高碘酸钠在水中的溶液。将该混合物搅拌约30分 钟，加入约1. 5当量的3-苯氧基-1，2-丙二醇。将该混合物再搅拌约30分钟，然后过滤， 以除去固体，分离各层，用硫酸镁干燥有机层。再过滤有机层，加入约1当量的脱保护的异 喹啉酰胺（2)，然后分部分加入约2当量的适合的还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠。然后 将该反应混合物搅拌约1小时，然后添加过量的水。向该混合物中加入32%氨水溶液，直到 水层的pH达到约10。
[0038] 然后通过本领域众所周知的技术分离并纯化苯氧基乙基异喹啉（3)。例如，分离 反应混合物的各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩。将粗油状物溶于适合的有机溶 剂，例如TBME，加入水，然后加入IM HCl水溶液。将得到的淤浆搅拌约30分钟，然后减压浓 缩，以除去有机溶剂。然后通过过滤采集沉淀，加入到水和TBME的混合物中。用32%氨水 处理该混合物，直至水层的PH达到约10,分离各层，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫 酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法与适合的洗脱液例如乙酸乙酯/己烷纯化 得到的粗物质，得到纯化的苯氧基乙基异喹啉（3)。
[0039] 或者，在方案2步骤B中，可以使脱保护的异喹啉酰胺（2)的HCl盐与适当取代的 苯氧基化合物偶联，得到苯氧基乙基异喹啉（3)。例如，将约1. 5当量的2-苯氧基乙醛如 2(4-氟苯氧基）乙醛与约1当量的脱保护的异喹啉酰胺（2)的HCl盐在适合的有机溶剂如 1，2-二氯乙烷中合并。向该混合物中加入约1. 4当量的适合的还原剂，例如三乙酰氧基硼 氢化钠，将该反应混合物在室温搅拌约12小时。然后向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠 水溶液，分离苯氧基乙基异喹啉（3)，通过本领域众所周知的技术纯化。例如，用适合的有机 溶剂例如乙酸乙酯萃取该反应混合物，合并有机萃取物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸 镁干燥，过滤，减压浓缩。然后通过硅胶快速色谱法用适合的洗脱液例如乙酸乙酯/己烷纯 化粗物质，得到纯化的苯氧基乙基异喹啉（3)。
[0040] 方案 3
[0042] 在方案3步骤A中，在本领域众所周知的条件下水解苯氧基乙基异喹啉（3)，得到 式I的化合物。例如，将苯氧基乙基异喹啉（3)溶于适合的有机溶剂，例如THF或甲醇/THF 的混合物，然后用约2 - 4当量的适合的碱水溶液例如氢氧化钠水溶液处理。然后将该反 应体系在约20°C-约40°C温度搅拌约12小时。然后在本领域众所周知的条件下分离式I 的化合物并纯化。例如，减压浓缩该反应混合物，以除去有机溶剂。加入水，用适合的有机 溶剂例如TBME洗涤水层。然后将水层冷却至约5°C，用适合的酸水溶液例如盐酸在搅拌下 处理，直到pH达到约2。然后将该反应体系温热至室温，通过过滤采集固体。然后将该固 体加入到水中，加热至约80°C约1小时，冷却至室温，过滤采集，在约45°C减压干燥约12小 时。然后将干燥的固体加入到适合的有机溶剂如乙酸异丙酯中，搅拌约5小时。通过过滤 采集固体，减压干燥，得到纯化的式I的化合物。
[0043] 药学上可接受的盐及其常用的制备方法是本领域众所周知的。参见例如Gould, P. L., aSalt selection for basic drugs''，International Journal of Pharmaceutics, 33： 201-217(1986) ;Bastin，R.J.等人，"Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities''，Organic Process Research and Development，4:427-435 (2000);和 Berge，S.M.等人，"Pharmaceutical Salts"，Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, (1977) D合成领域普通技术人员可以理解，可以使 用本领域技术人员众所周知的技术和条件将本发明的化合物转化成并且分离为药学上可 接受的盐。
[0044] 制备和实施例
[0045] 如下制备和实施例进一步示例本发明。除非有相反的注解，否则本文示例的化合 物使用Accelrys Draw(IUPAC命名法）命名和编号。
[0046] 制备 1
[0047] (3R)-3-[[(IS)-1-(4-甲氧基羰基苯基）乙基]氨基甲酰基]-3, 4-二氢-IH-异 喹啉-2-甲酸叔丁酯的合成.
[0049] 方案1步骤A :向0 °C的（3R) -2-叔丁氧羰基-3, 4-二氢-IH-异喹啉-3-甲酸 (40.0g，141.4mmol)和二氯甲烷（784mL)的混合物中加入三乙胺（21.7mL，155.5mmol)。 然后以滴加方式加入氯甲酸异丁酯（20. 3mL，155. 5mmol)。在添加结束后，在0°C将该混 合物搅拌20分钟。然后加入（S)-4-(l-氨基乙基）苯甲酸甲酯（27.9g，155. 5mmol)，将 该混合物在室温搅拌1小时。加入水（400mL)，分离各层，用IM KHSO4水溶液（500mL)、然 后用饱和NaHCO3水溶液（500mL)洗涤有机层。用MgSO4干燥有机相，过滤，以除去固体， 减压浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体（60g，97%收率）。质谱〇11/2):339([1+!1- Boc]+)，383 ([M+H - t-Bu]+)，439 ([M+H]+)。
[0050] 制备 2
[0051] 4-[(1幻-1-[[(31?)-1，2,3,4-四氢异喹啉-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯的 合成
[0053] 方案2步骤A :格乙酸乙酿(214mL)和乙醇（87. 6mL，I. 51mol)的混合物冷却至 〇°C，然后以滴加方式加入乙酰氯（97. 4mL，I. 37mol)。将该混合物搅拌30分钟，同时将其 温热至室温。加入（3幻-3-[[(15)-1-(4-甲氧基羰基苯基）乙基]氨基甲酰基]-3,4-二 氢-IH-异喹啉-2-甲酸叔丁酯（60g，137mmol)在乙酸乙酯（480mL)中的溶液，然后将得 到的混合物在40°C搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，然后通过过滤分离得到的沉淀，减 压干燥。向固体中加入水（300mL)，然后加入32%氨水溶液，直到该混合物的pH达到10。 通过过滤分离混悬的固体，然后在45°C真空烘箱干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体 (448,95%收率）。质谱〇11/2):339([]\1+!1]+)，677([21+!1] +)，699([21+似]+)。
[0054] 制备 3
[0055] 4- [ (IS) [ [ (3R) (2-苯氧基乙基）-3, 4- 一氛 _1H-异卩奎琳幾基]氣基] 乙基]苯甲